Los distintos tipos de cáncer han aumentado la mortalidad de la población en la historia de la civilización, antes las personas se morían más jóvenes por infecciones, desde que aparecieron los antibióticos y ha aumentado la esperanza de vida, más gente muere de algún tipo de cáncer, ¿no es así?

Sí, el cáncer no es algo que haya aparecido ahora, en los tiempos modernos. Hace unos días en la Universidad La Sapienza de Roma, un médico oncólogo que ha estudiado paleopatología de los gladiadores de tiempos de Nerón me contó que la esperanza de vida de los romanos de entonces era de 20 a 30 años (incluyendo la mortalidad infantil). A medida que ha mejorado la tecnología y las condiciones de vida, vivimos más y aparecen cánceres que antes no se diagnosticaban. No hay evidencia de carcinomas en restos humanos de tiempos de los romanos. Carcinomas son los cánceres más típicos, como el de pulmón, el de colon, con el que nosotros trabajamos. El cáncer es una enfermedad de la vejez; ahora tenemos más cánceres porque somos más viejos.

Entonces, ¿hay cánceres de diverso tipo?

Sí, cáncer es una palabra singular que, bajo el mismo nombre, engloba una cantidad enorme de enfermedades diferentes, con complejidad y heterogeneidad tremendas. Incluso dentro de lo que se llama cáncer de colon, el tipo de lesión que nosotros estudiamos, se encuentran subtipos tan diferentes como la noche y el día. Nosotros descubrimos el proceso de carcinogénesis por las rutas mutadoras, una minoría dentro de la cantidad total de cánceres de colon, con un comportamiento diferente al resto de los carcinomas de la misma localización. Esto tampoco significa que el resto sea un grupo homogéneo, también engloba otros subgrupos aún no definidos completamente. Todavía no se entiende bien cuáles son las raíces moleculares y genéticas que distinguen no el aspecto macroscópico, fenotípico, sino el microscópico, el genotipo. A la larga, es el genotipo lo que hace que unos cánceres tengan mejor cura que otros, que sean más o menos malignos.

Así, los cánceres pueden estar provocados por factores genéticos, de predisposición familiar, además de por factores ambientales.

Sí, yo lo explico con una representación del ying y el yang, el genotipo y el fenotipo. Cuando se rompe el equilibrio, eventualmente se llega al cáncer. Las mutaciones pueden ser provocadas por carcinógenos ambientales, de la dieta, del humo del tabaco; o por los errores espontáneos de replicación; éste sería el componente genético, endógeno.

Entonces, ¿varía el conocimiento de la influencia que ejerce el ambiente o la genética?

Creo que la tendencia está clara. Al principio, cuando no se conoce la enfermedad, parece que todos los cánceres son de origen no hereditario, sino puramente ambientales, esporádicos. Pero a medida que se avanza en el conocimiento cada vez se ve más que la proporción de tumores cancerosos que se cree que tienen un componente hereditario va aumentando. Incluso podemos predecir que estos datos seguirán aumentando todavía unos años. En el fondo, esta enfermedad que parece esporádica, producida por el ambiente, tiene un aspecto hereditario muy significativo. Pero también hay que tener cuidado con la definición: no es que alguien que posea un gen que puede conducir a un cáncer esté condenado, predestinado a desarrollarlo, es un factor de riesgo, una predisposición.

Los genes no son iguales, pueden presentar variaciones. Los genes que desencadenan cáncer son variantes de genes normales. Cada uno de nosotros somos portadores de dos variantes (alelos) del mismo gen. Entonces, la presencia de un solo alelo mutado, ¿puede no desencadenar la enfermedad?

Si se tiene una mutación en un gen mutador, aún queda el alelo normal, todo va bien, pero ya está la mitad del camino andado. Si se estropea el alelo residual que quedaba, el “salvaje” (“wild type”), empieza la bomba mutadora. Sin embargo, hay personas que a pesar de tener 90 años y poseer el gen, no desarrollan la enfermedad. Es decir, se trata de un riesgo influido por el ambiente. Más un riesgo que una condena.

Desde el gen hasta el cáncer; las reacciones químicas del metabolismo de una célula que puede malignizar siguen unos caminos, unas rutas, que desencadenan el crecimiento de un tumor.

En el caso de las rutas mutadoras, las que nosotros estudiamos, lo que las hace diferentes de las que generan tumores clásicos es que los genes que han mutado son distintos de los genes mutados en la mayoría de las otras lesiones. ¿Por qué? Pues porque estos genes tienen unas secuencias repetidas y los otros no. Es el efecto dominó, una vez que inicia la ruta mutadora, si resulta que tiene una ristra de G (guanina) o de A (adenina), el gen va a mutar.

Entonces,qué pasa con los genes que regulan la muerte celular programada ¿no actúan?

Pues el gen BAX, un gen de la muerte celular programada, no actúa correctamente en los humanos. ¿Por qué? Pues porque la evolución ha dado por casualidad que en el caso de la especie humana la secuencia del gen BAX tenga ocho guaninas, pero, por ejemplo, este gen en el ratón, no tiene ocho guaninas. Este estudio nos lo publicaron en Science (1997; 275 [5302]: 967-969), después de haber sido rechazado por Nature. El año pasado lo declararon hot paper, por haber sido citado más de doscientas veces.

¿Por qué los ratones tienen una variante y los humanos otra variante para el mismo gen?

En el fondo depende del genoma que nosotros seamos humanos y otros sean ratones, osos u otros animales. Pues esto es la evolución. Un determinismo genético que hace que los tumores de humanos que van por las rutas mutadoras tengan estas mutaciones, como el gen BAX, diferentes de los genes de los ratones o de los de otras especies. Distintas secuencias genéticas. En realidad, los aminoácidos que se sintetizan son los mismos, pero la secuencia de nucleótidos del gen puede cambiar; en el código genético la tercera base del cordón que codifica un aminoácido (que muchas veces puede no tener valor), puede cambiar y el aminoácido ser el mismo.

Cuando se descodifica el DNA, algunas enzimas reparan los errores. En un cáncer, ¿pueden fallar estos mecanismos de reparación?

En el proceso de duplicación o de transcripción del DNA, las reparaciones ocurren de manera automática. El mecanismo de copia se podría comparar a una cremallera que se abre y se cierra; a veces queda un bucle que no está bien apareado. La lesión y la reparación suceden de manera espontánea. En general, cuando funciona el sistema de reparación, se arreglan los errores de apareamiento; pero, cuando no se reparan, ya tenemos la mutación, una inserción o una delección. Es decir, que cuando se forman los intermediarios con el bucle (el error, un mismatch), las enzimas reparadoras lo detectan, cortan y lo arreglan. Esta es otra metáfora, podríamos comparar la corrección de la enzima con la corrección ortográfica que hace el tratamiento de textos. Si se pierde el gen reparador, ya no existe la reparación y se acumulan los errores. Las mutaciones se acumulan de manera cotidiana en todas las células. Algunos de los errores de reparación pueden conducir a un cáncer.

En su laboratorio, ¿experimentan con ratones?

Nosotros no, pero la mayoría de los investigadores, sí. Antes sí trabajábamos con ratones desnudos, sin pelo, inmunodeficientes. Ensayamos con ellos tumorigenicidad a base de inocularles células de tumores de rutas mutadoras; muchas células mutadoras con el gen BAX normal. Encontramos, en algunos sectores del tumor desarrollado por el ratón, no el gen normal, sino el gen mutante. Porque ha habido una selección: las células que han perdido el alelo normal del gen BAX (recordemos que era un gen ligado a la muerte celular programada) crecen más deprisa que las que no lo han perdido, se produce una expansión de las células que han perdido esta mutación. Por esto sabemos que estas mutaciones son funcionales.

Existen otras rutas metabólicas, químicas, que pueden conducir a un cáncer, ¿la ruta supresora?

Una ruta supresora puede estar constituida por muchas otras rutas cuyo nivel molecular todavía no se ha definido claramente. Estoy convencido que dentro del 85% de los tumores de colon que no tienen este genotipo mutador, habrá algunos que sigan rutas mutadoras diferentes, que pueden producir delecciones y mutaciones más pequeñas que no se detecten en los geles de laboratorio; ésta puede ser la razón de que otros genes mutadores no se conozcan. Otros tumores pueden ser debidos a genes que provoquen una inestabilidad genómica, como por ejemplo de los microsatélites, o que produzcan inestabilidad de los cromosomas. Este último caso de tumores que no siguen la ruta mutadora son aneuploides, es decir, que en ellos el componente cromosómico se ha desestabilizado; las células ya no tienen un cromosoma del padre y otro de la madre, sino que tienen pérdidas o ganancias de cromosomas, que terminan en formas celulares desiguales. Es posible que haya mutado un gen implicado en la mitosis (la replicación de la célula), que produzca un desbalance en la dotación cromosómica de la célula. Es un batiburrillo celular que todavía no se tiene bien caracterizado.

Estas dotaciones, entonces, están dentro de los genes, ¿no pertenecen al llamado DNA “basura”?

El genoma está formado por los genes y el material que queda entre medio de los genes. Lo que existe entre medio de los genes puede ser DNA basura, o no, puede tratarse también de los elementos que controlan y regulan la expresión de los genes. Por tanto no son tan “basura”. Las secuencias repetitivas que hemos descrito están situadas en la región codificante. De todos modos, hablar del gen es casi un problema filosófico... ¿qué es el gen? Si tienes un gen que puede medir 100 kilobases, pero el mensajero mide 1000 pares de bases... todo lo que no se traduce de DNA a RNA mensajero es basura, pero, al mismo tiempo forma parte del gen. No se puede obviar que regulan el gen. Estas secuencias también pueden contribuir a que el gen se exprese un poquito más o menos, y, en consecuencia, que aparezca o no la enfermedad. Pueden contribuir a hacer que ciertas personas de la población sean más resistentes al cáncer... Al final se sabrá que el componente hereditario es más importante, de nuevo, no como una condena, sino como una disposición, una susceptibilidad. Miembros de la misma familia tendrán diversos polimorfismos (variantes), lo que hace que ciertas personas tengan una capacidad de reparación de las mutaciones más elevada, que les hace más resistentes... pueden fumar todo lo que quieran que no desarrollan el cáncer, otros tienen una resistencia menor a los tóxicos, tienen un riesgo mayor. A medida que conozcamos más estos mecanismos, disminuirán los tumores debidos a causas ambientales y permanecerán los que se deban a riesgo genético. - Cristina Junyent es doctora en biología

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