"El sistema opioide endógeno es uno de los múltiples sistemas que integran el sistema nervioso central, y principalmente tiene una función de neuromodulación, esto es, modular, controlar el estado de actividad de otros sistemas de neurotransmisión" explica Rafael Maldonado, coautor del estudio. Este sistema se compone de cuatro tipos de neurotransmisores (los mensajeros químicos que indican a las neuronas qué deben hacer) y de tres tipos de receptores: µ (mu), d (delta) y k (kappa), las proteínas que, de manera selectiva, fijan estos neurotransmisores a las células para que puedan actuar. Entre la gran variedad de funciones que desempeña, probablemente la más conocida popularmente sea la de frenar los estímulos dolorosos (de hecho, los analgésicos más potentes de que se dispone en la actualidad son compuestos opiáceos), pero también interviene en otros mecanismos neurofisiológicos importantes como la adicción a drogas, ya que está relacionado con los efectos "reforzantes" o placenteros que éstas proporcionan. También está implicado en algunas respuestas del organismo ante una situación de estrés, por ejemplo, el que no se perciba el dolor de una herida en una situación de máximo estrés se debe a la actividad de este sistema.

También se sabía desde hace tiempo que el sistema opioide participaba en el control de las emociones, pero se desconocía el papel específico de cada uno de los tres receptores en esta función, y esto es precisamente lo que han averiguado Maldonado y sus colaboradores. Estudiar la función de un receptor en modelos farmacológicos clásicos tiene limitaciones bastante serias, por lo que los investigadores han trabajado con una herramienta que tiene mayor validez: los ratones knock out. ¿Y qué son los ratones knock out? "Son animales a los que, mediante técnicas de ingeniería genética, se les ha suprimido un gen, por lo que carecen de la proteína para la que codifica ese gen, explica Maldonado, y por lo tanto son muy útiles para afinar en el conocimiento de la función in vivo de una proteína, ya que podemos ver qué sucede en un organismo que no dispone de ella". "Nosotros hemos utilizado ratones que carecían del receptor m, otros que carecían del receptor d y otros que carecían del receptor k, y hemos estudiado qué tipo de respuestas emocionales, en concreto qué respuesta a la ansiedad y a la depresión, presentaban cada uno de ellos", continúa el investigador. "Lo que hemos observado es que un animal que no dispone de receptor m está en un estado de ansiólisis, es decir, hay una disminución de su estado de ansiedad, y además es un animal más difícil de deprimir. Un animal sin receptor d está en un estado de ansiedad mucho mayor y se deprime más rápidamente. Por el contrario, un ratón que carece de receptores k tiene el mismo comportamiento que un ratón completamente normal. Además, con procedimientos farmacológicos hemos podido comprobar que la ausencia de ansiedad de los ratones deficientes en m es debida precisamente a que hay una predominancia de actividad del receptor d y que, a su vez, la gran ansiedad de los ratones carentes de d es debida a una mayor predominancia de actividad m." Estos resultados revelan que, en un ratón normal, el control sobre la ansiedad se establece mediante un equilibrio entre la actividad de los dos receptores (m y d), y que el receptor k no participa de este control emocional. La actividad m tendría un efecto de aumento de la ansiedad y probablemente favorecer la depresión, y en cambio la actividad d tendría un efecto antidepresivo y de disminuir la ansiedad.

Aunque pueda resultar paradójico que dos receptores de un mismo sistema presenten funciones totalmente opuestas, en realidad tiene mucho sentido que así sea, si tenemos en cuenta que la función principal del sistema es la regulación de la actividad de otro sistema. La combinación de los dos efectos opuestos ejercerá un control mucho más complejo y exhaustivo que si sólo hubiera un freno o una estimulación.

"El interés práctico de este resultado es que, teóricamente, sería posible obtener sustancias que activaran selectivamente el receptor delta para obtener efectos ansiolíticos y antidepresivos, y de hecho hay varias industrias farmacéuticas interesadas en el desarrollo de este tipo de fármacos. Pero esto por ahora es pura especulación", aclara Maldonado. Según este investigador, el uso de fármacos que actúen sobre sistemas de neuromodulación, como lo es el sistema opioide, es una vía sumamente útil y con mucho futuro dentro de los fármacos para el sistema nervioso, "porque al actuar en sistemas que en realidad modulan la actividad de otros sistemas de neurotransmisión se obtienen respuestas más específicas que si actuamos directamente sobre los sistemas sometidos a control, y se evitan así efectos indeseables".

¿Cómo se mide algo como la "respuesta emocional" en ratones?

"Hay una serie de modelos reconocidos, validados para evaluar el estado de ansiedad, y también los hay para evaluar la facilidad con la que se induce un estado depresivo en ratones", explica Maldonado. "Por ejemplo, el modelo de ansiedad que hemos utilizado juega con el componente 'exploración' (los ratones son extremadamente curiosos) y con el componente 'miedo'. Sometes al ratón a un ambiente nuevo que tiene algunos compartimientos muy desagradables para él, por ejemplo con mucha luz (a los ratones les gusta la oscuridad). Un animal en condiciones normales va a sopesar la apetencia por explorar un sitio nuevo y el miedo que le provoca la gran cantidad de luz, y, aunque básicamente permanecerá en los compartimientos que le son agradables, también explorará el compartimiento iluminado. Si a ese animal le administras un ansiolítico, visitará mucho más ese compartimiento y si, por el contrario, le das un fármaco ansiogénico (que favorezca la aparición de ansiedad) apenas se moverá de donde se encuentre más refugiado. Con este tipo de modelos podemos evaluar el estado de ansiedad en el que se encuentra un ratón.” - Gemma López es licenciada en bioquímica

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Un nuevo paso contra el dolor crónico
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Ratones que no sienten dolor

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