Usted dirige un centro en el que se investigan enfermedades genéticas a partir de donaciones particulares.

En el instituto donde trabajo, Telethon, investigamos de las enfermedades genéticas; identificamos los genes que intervienen en estas enfermedades, qué genes no funcionan, por qué no funcionan, qué hay detrás de una enfermedad, y luego intentamos encontrar los métodos para prevenir y para curarla. Este instituto fue creado por la Fundación Thelethon, financiada sobre todo por los programas Telethon, equivalentes a sus maratones televisivas.

¿En qué áreas trabajan?

Estudiamos enfermedades genéticas de los ojos, de la piel, de los huesos y del sistema nervioso. Tanto malformaciones como enfermedades degenerativas que aparecen en el adulto. La gente cree que las enfermedades genéticas son aquellas con las que uno nace, y este es el caso de las malformaciones. Pero muchas veces los síntomas no se desarrollan al nacer, sino que la enfermedad se desarrolla en la vida adulta, incluso después de haber tenido hijos.

Sin embargo, sobre las enfermedades degenerativas, que aparecen en el adulto, se puede actuar con más éxito médico: existe más tiempo desde que se pueden diagnosticar, antes de que aparezcan los síntomas. A veces se pueden prevenir los síntomas. Si una persona nace con la enfermedad, es más difícil aplicar una terapia para cancelar síntomas.

Usted ha estudiado enfermedades relacionadas con el cromosoma X, ¿no es así?

Hemos estudiado enfermedades que, por estar ligadas al cromosoma X, aparecen solamente en varones. Entre las enfermedades que más hemos estudiado está la ictiosis, que se caracteriza por una piel a escamas. También hemos estudiado el albinismo ocular, que es una forma de albinismo pero que afecta solamente a los ojos, no a la pigmentación de piel y pelo, como el albinismo más común; los enfermos de albinismo tienen una notable fotofobia, les molesta mucho la luz. También hemos estudiado una forma de enanismo y una enfermedad llamada síndrome de Kallmann, que se manifiesta con problemas de desarrollo de las gónadas; también otra enfermedad que se caracteriza por una incapacidad para oler. Y el síndrome de Opitz que se manifiesta con problemas, en general, de todas las estructuras de la línea media del cuerpo; los enfermos tienen los ojos muy distanciados, el paladar no se suelda bien, genitales anormalmente desarrollados, el ano no cierra bien. Esta es una enfermedad malformativa, por ejemplo. Todas ellas son enfermedades ligadas al cromosoma X.

¿Estudian otras enfermedades que no estén ligadas al cromosoma X?

Nos hemos ocupado, por ejemplo, de una forma de parálisis llamada paraplejia espástica. Es una enfermedad degenerativa, los enfermos nacen normales pero a los veinte o treinta años desarrollan síntomas de parálisis. También hemos estudiado otras enfermedades como la retinitis infecciosa. Todas ellas enfermedades debidas a defectos de nuestro patrimonio genético.

Estas enfermedades, ¿con qué frecuencia aparecen?

Cada una de ellas es bastante rara, se habla de una frecuencia de un enfermo por cada tres mil nacimientos, y hasta uno cada diez mil o veinte mil, las más raras.  Sin embargo, en las enfermedades genéticas se debe hacer una diferencia entre las enfermedades monogénicas y las poligénicas. Las primeras, también llamadas mendelianas porque siguen las leyes de Mendel, son enfermedades en las que está implicado un solo gen; la mutación de un solo gen es suficiente para causar los síntomas. El ambiente juega poco papel. Hay más de 7000 tipos diferentes, las más frecuentes son la distrofia muscular o la fibrosis quística. Otras son más conocidas, como la hemofilia, por la familia real europea. Cada una de ellas es muy rara. Pero si las tomamos todas juntas, dan una frecuencia muy importante en términos de salud pública.

En las enfermedades poligénicas se ven envueltos más genes, y se denominan multifactoriales, porque no basta solamente el factor genético, sino que es necesario el factor ambiental para desarrollar la enfermedad. La parte genética, en estos casos, no es una causa directa, sino una predisposición. Estas enfermedades son menos en número, pero mucho más frecuentes; ejemplos son la diabetes, la hipertensión, muchos tipos de cardiopatías, muchos tipos de tumores. También la esquizofrenia podría entrar en esta categoría, como otras enfermedades neurológicas, el autismo o algunos tipos de psicosis, porque tienen un componente genético. Estas enfermedades van a cargo de muchos genes, a diferencia de las monogénicas (en las que basta un solo gen para provocarlas), y en ellas el ambiente tiene un papel más notable, lo que las hace más difíciles de estudiar.

Usted ha estudiado también los genes de animales implicados en el desarrollo de extremidades.

Hemos estudiado genes que forman familias, porque son similares unos a otros, tanto en el mismo animal como entre especies, y son importantes en el desarrollo embrionario. Son los genes que dicen: "la cabeza se desarrolla aquí y no en otro sitio”, por ejemplo. O "debe haber dos brazos y no tres; y deben estar aquí, y no en el lugar de las piernas". Increíblemente, estos genes se han conservado durante la evolución de las especies, por lo que son genes muy similares, que dan estas órdenes a la mosca del vinagre (Drosophila melanogaster) o a un mamífero, un ratón, un humano...

Por ejemplo, existe un gen que es muy importante para la formación de la estructura del ojo. En realidad hay muchos genes involucrados en el desarrollo de un ojo, pero uno de ellos inicia y dirige el programa. Este gen, de la familia PAX6, se estudió primero en drosófila; uno de los mutantes de la mosca tiene una cambio genético, que, cuando está presente, la mosca no desarrolla el ojo; al mutante se le llama eyeless, sin ojo. Se ha encontrado un gen similar en el ratón (y también en el hombre), que cuando está presente, no es que el ratón no tenga ojos, sino que desarrolla ojos muy pequeños. Podemos decir que los síntomas son los mismos en especies tan distintas como una mosca y un ratón. El mutante del ratón se llama small eye.

Este gen es importante porque está presente en los humanos con una función similar. Cuando está presente la mutación de este gen, se da una enfermedad llamada aniridia, falta del iris. El ojo se desarrolla en parte, pero no es perfecto. Cuando a una mosca se le insiere este gen en el genoma, incluso en regiones que no serían donde debería desarrollar la función, por ejemplo, en las alas, la mosca desarrolla estructuras similares al ojo, casi perfectas, en las alas. Este es un testimonio de que el gen contiene toda la información para iniciar el programa de formación de un ojo en tres especies tan distintas.

Pero, los humanos y las moscas nos separamos evolutivamente hace millones de años, ¿entonces ya existía un organismo con un gen que iba a posibilitar el desarrollo del ojo compuesto por ocelos, como el de una mosca, y del ojo con retina de los humanos?

Ciertamente, un gen en un antepasado común de centenares de millones de años atrás.

¿Cómo se pueden comprender fenómenos de este tipo?

Este tipo de evidencia la gente puede verla desde distintas perspectivas. Por una parte, puede pensarse de manera negativa, que este tipo de investigación que solo sirve para crear monstruos. Sin embargo, existe otro punto de vista, el punto de vista positivo, es que este tipo de investigación es importante para la trasplantología. Será posible (ya lo es en parte, pero lo será más en el futuro), crear órganos en laboratorio empleando estos genes, y que estos órganos pueden servir de reserva para enfermos que necesiten un trasplante de hígado, por ejemplo. Porque los órganos, además, pueden desarrollarse a partir de los órganos del mismo individuo, para que no haya problemas de rechazo inmunitario. Esta es una de las aplicaciones de la genética del futuro, la de la creación de órganos in vitro.

¿Cómo llegan a los genes, a diagnosticar mutaciones en humanos?

Por una parte, están los estudios teóricos, de ciencia básica. En estos estudios, para aislar un gen no utilizamos muestras de individuos, sino que obtenemos las muestras de bancos de DNA, genotecas. Cada vez que necesitamos muestras, nos dirigimos a bancos. Para encontrar la mutación en un enfermo, como el genoma es el mismo en cada una de muestras células, con una muestra de sangre es suficiente. De ella aislamos el material genético, los genes.

Una vez aislado el material genético, aplicamos técnicas de laboratorio genético, una de las más conocidas es la PCR (Polimerase Chain Reaction, reacción en cadena de la polimerasa), para comparar la secuencia de un gen de un individuo enfermo con la misma secuencia de un individuo sano. Esto es así, porque la mutación no es más que el cambio de una base del DNA.

¿Qué perspectivas abrirá la secuenciación del genoma humano?

La secuenciación del genoma humano puede considerarse la mayor obra de conocimiento desarrollada por humanos hasta ahora. Aportará beneficios en dos áreas, por una parte en la prevención de la enfermedad, la segunda en la cura.

La prevención es la aplicación más directa, más fácil, en el sentido que conocer un gen nos posibilita desarrollar tests genéticos que establecen el riesgo de un enfermo a desarrollar la enfermedad. Por ejemplo, alguien con predisposición a padecer diabetes o cáncer de mama, si se somete a controles frecuentes, permite reaccionar a tiempo. Su aplicación es inmediata.

Más difícil es la aplicación terapéutica, para la que será necesario más tiempo. Por una parte, al conocer el desarrollo de la enfermedad, será posible preparar fármacos que la compensen, y que pueden ser específicos para una persona y no otra. La farmacogenómica estudia qué fármaco puede funcionar mejor con un genoma concreto. La otra gran esperanza es la de la terapia génica, que es utilizar los genes directamente como instrumento terapéutico. Por ejemplo, un individuo en el que un gen no funciona, puede recibir el mismo gen externo, de un individuo en quien el gen funcione; inferirlo en el enfermo. Lo que puede restaurar la función del gen.

¿Cómo se puede conseguir que el gen se introduzca en la célula oportuna, en el lugar oportuno del genoma, y además que se exprese en la dosis conveniente?

Es algo muy fácil de explicar, pero no tanto de realizar. Hay demasiados niveles en que se interviene. El primero es cómo suministrar el gen, cómo entrará en la célula que lo requiere, cómo actuará de forma controlada y no actuará escasamente o con exceso.

En la mayor parte de los casos, la estrategia no es que se tenga que entrar el gen en una región concreta del genoma: el gen puede actuar también si el gen se insiere en otras regiones del genoma. Lo importante es que entre en la célula justa.

En algunos tejidos es más fácil. Por ejemplo, en casos de inmunosuficiencias se deben tratar regiones con tejidos proliferantes, como médula ósea. Entonces lo que se hace es extraer células de un individuo, añadirlas en una probeta, inserirles el gen, y reintroducir las células en el individuo. Estas células darán muchas células hijas con el gen. No son necesarias demasiadas células, porque se dividen con frecuencia.

Es más difícil en tejidos, como el nervioso, que se dividen poco. Entonces es necesario que el gen entre en muchas células, para ello se utilizan diversos sistemas. Lo más habitual es que para inferir un gen se utilice un virus al que se le ha eliminado la patogenia, la capacidad de infectar las células. Los tipos de virus utilizados en células que se dividen poco, se utilizan adenovirus, que tienen la capacidad de invadir como una mancha de aceite, por regiones. En este caso es necesario asegurar que llega a todas las células que nos interesa.

El problema derivado es el de la reacción inmunitaria, que puede ser al mismo virus: el individuo mata las células que han recibido el virus. Falta mucho por hacer. - Cristina Junyent es doctora en biología

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