El cuerpo de los vertebrados presenta tres ejes distintos: anterior-posterior (A-P), dorsal-ventral (D-V) e izquierda-derecha (I-D). De los tres, el origen de la asimetría I-D ha sido el menos estudiado, posiblemente porque es el último en determinarse durante el desarrollo embrionario y porque el eje I-D sólo tiene sentido cuando los otros dos ejes ya están establecidos, lo que no implica que sea menos importante que los otros dos.

La asimetría izquierda-derecha es esencial para un desarrollo normal y para la correcta yuxtaposición funcional de los órganos (el corazón a la izquierda, el hígado a la derecha, etc.). Alteraciones en la formación del eje I-D pueden conllevar variaciones en la organización normal de los órganos, como una inversión completa del eje (situs inversus), una disposición desordenada de los órganos (heterotaxia o situs ambiguus) y duplicaciones exactas de pares de órganos (isomerismo).

Aunque la primera evidencia de la expresión asimétrica I-D de un gen se realizó en un embrión de pollo hace sólo cinco años, se han hecho grandes progresos para dilucidar los mecanismos embriológicos y moleculares que determinan el desarrollo de la lateralidad en los distintos vertebrados. Sin embargo, todavía no se sabe si las estrategias utilizadas por un grupo de vertebrados son también aplicables a los demás. Los modelos del ratón y del pollo son actualmente los sistemas más útiles, y complementarios, para explicar la biología de este proceso de desarrollo, pero la aplicación de estos nuevos conocimientos para entender la etiología de las malformaciones I-D en humanos es más compleja de lo esperado.

La asimetría I-D se ha relacionado con más de veinte genes y seguramente serán descubiertos muchos más. Todos son causantes posibles de enfermedades humanas, pero ninguno de ellos está asociado a más de un pequeño porcentaje de casos dada la complejidad genética del sistema.

El desarrollo del eje I-D se puede dividir en tres fases: ruptura inicial de la simetría, establecimiento de una expresión génica asimétrica y transferencia de la información posicional a los órganos en desarrollo. No se conoce todavía un mecanismo conservado que establezca la asimetría inicial I-D, ni se sabe cómo se establece el eje I-D con respecto a los ejes A-P y D-V. Sin embargo, se han descrito tres estrategias que podrían estar implicadas en este proceso.

Primero, durante la gastrulación, el nodo de Hensen en el pollo, el nodo en el ratón, el organizador en los anfibios, parece conferir lateralidad al embrión. Experimentos realizados en el ratón sugieren la existencia de un flujo de moléculas (determinantes izquierdos) desde el nodo hacia la parte izquierda del embrión, mediado por la rotación ciliar de las células del nodo (hipótesis del "nodal-flow"). Segundo, en los anfibios se ha postulado la existencia de un coordinador I-D que actuaría como regulador global del desarrollo I-D, es decir, habría un patrón pre-establecido desde estadios muy tempranos de desarrollo (embrión unicelular).

Tercero, determinados experimentos sugieren, tanto en el pollo como en los anfibios, un papel importante de las comunicaciones intercelulares de tipo "gap". Estas comunicaciones intercelulares permitirían el transporte unidireccional de pequeñas moléculas, con la acumulación de un determinante I-D en un sólo lado del embrión como resultado.

Queda aún por discernir cómo los distintos componentes de esta vía interaccionan a escala molecular y en qué parte del embrión se lleva a cabo esta interacción. Estos perfiles de expresión asimétricos se basan en la existencia de una línea media intacta que deriva parcialmente del nodo y separa las partes derecha e izquierda del cuerpo. Actualmente, la línea media es considerada como una barrera que bloquearía la propagación de señales de un lado al otro del embrión. Los factores de transcripción snail y Pitx-2 parecen ser las dianas de la cascada de señalización de Nodal. Actúan en la transferencia de información posicional a los órganos. Se ha establecido una detallada cascada de eventos que establecen la lateralidad en el pollo, con la implicación de moléculas de señalización como Sonic hedgehog (Shh), activina, factor de crecimiento fibroblástico 8 (Fibroblastic Growth Factor FGF8), ácido retinoico (AR), y proteínas morfogenéticas de hueso (Bone Morphogenetic Proteins BMPs). Sin embargo, varias observaciones sugieren que algunos aspectos no están conservados en otras especies de vertebrados.

Algunos estudios sobre la formación del eje I-D han revelado que ciertos componentes (señales de la vía Nodal, Pitx2, etc.) y regiones embrionarias (línea medial, nodo) podrían conservar su función en todos los vertebrados. Sin embargo, se ha encontrado que algunos procesos moleculares no están conservados estrictamente. Quedan aún muchas cuestiones por responder: la asimetría I-D, ¿es generada y/o transferida al nodo? ¿Cómo regula la línea media la lateralidad? ¿Cuántos genes y funciones son conservados o divergentes en los distintos organismos? ¿Cuáles son las interacciones moleculares y los componentes adicionales del proceso de desarrollo I-D? ¿Por qué muchas de las moléculas empleadas en el establecimiento de la simetría I-D en el pollo no se usan o se utilizan de forma distinta en otros vertebrados? ¿Es una paradoja que el resultado final de una asimetría corporal esté muy conservada entre especies mientras sus mecanismos de desarrollo no lo estén tanto? - Cristina Pujades es profesora de Biología Molecular y Celular del Desarrollo de la Universidad Pierre y Marie Curie

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