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Sedante, pero no ansiolítico
| Juan Carlos García | 28/06/00 |
Biomedia
(Barcelona).
Todos hemos experimentado alguna vez la sensación de ansiedad. En algunos
casos, este estado llega a ser tan intenso que puede incluso colapsarnos, razón
por la que el desarrollo de compuestos con propiedades ansiolíticas siempre ha
sido prioritario para las compañías farmacéuticas. Uno de los grandes
parteaguas en la lucha contra la ansiedad sucedió a finales de la década de los
cincuenta tras la introducción de las benzodiazepinas, moléculas capaces de
inducir relajación y que además poseen actividad antiepiléptica. Entre ellas,
el diazepam o Valium, nombre comercial con el que aquella sustancia es
comúnmente conocida, es sin duda la más popular al grado que su nombre ha
pasado a formar parte de nuestro lenguaje cotidiano. A pesar
de que la acción benéfica del diazepam es indiscutible, sus efectos colaterales
siempre han sido motivo de preocupación. Por ejemplo, la ingestión de diazepam
se acompaña también de problemas de concentración, de memoria y de control
motor, además de que puede actuar como un sedante muy poderoso. De esta forma,
no resulta difícil imaginar que la droga ideal contra la ansiedad debería
poseer los efectos positivos del diazepam pero ninguno de los negativos. En un
estudio publicado en la revista Nature Neuroscience este mes de junio (Nature
Neurosc 2000; 6: 587-592), Ruth
McKernan y sus colaboradores en Merck Sharp and
Dohme han dado un paso muy importante en la búsqueda de esta droga ideal. El
diazepam actúa sobre el receptor para el ácido gamma-aminobutírico o GABA, el
principal neurotransmisor inhibidor de nuestro sistema nervioso. Este receptor
está compuesto por diferentes subunidades pero sólo algunas de ellas son
sensibles a la droga en cuestión. La pregunta que McKernan y su grupo
intentaron responder era si sería posible asociar por separado cada uno de los
efectos del diazepam a cada una de las diferentes subunidades capaces de
interaccionar con él. De esta forma, estos investigadores utilizaron una
estrategia similar a la empleada por Uwe Rudolph y sus colaboradores en el Instituto de Farmacología de la Universidad de
Zurich y publicada el año pasado en la revista Nature.
Ambos equipos modificaron genéticamente a una serie de ratones mutando una
subunidad del receptor del GABA (la a1) de tal forma que ésta dejase
de responder al diazepam, y exploraron cuáles de los efectos de la droga
permanecían intactos y cuáles desaparecían junto con la mutación. En ambos
casos, la alteración de la subunidad a1 se tradujo en una reducción de
la acción sedante y de las alteraciones motoras inducidas por el diazepam pero
no hubo ningún cambio en su acción ansiolítica. Estas observaciones indican
claramente que al menos dos de los efectos negativos del diazepam se deben a su
interacción con la subunidad a1. Sin
embargo, McKernan y sus colegas no se detuvieron allí sino que exploraron la
posibilidad de que alguna droga fuese capaz de sustituir a la mutación y
pudiese trazar la misma línea divisoria entre los efectos positivos y los
negativos en animales normales. Estos científicos centraron sus esfuerzos en la
molécula L-838,417, un compuesto capaz de actuar de manera análoga al diazepam
sobre la mayoría de los receptores de GABA, pero totalmente inactivo sobre la
subunidad a1. Cuando ratones normales ingirieron el L-838,417, la
ansiedad que mostraron en diversas pruebas de conducta se redujo en grado
comparable al observado en animales tratados con diazepam, pero no mostraron
ninguna de las alteraciones motoras de estos últimos ni fueron sedados por la
nueva droga. En
resumen, la variedad de efectos del diazepam no se debe a su interacción con un
sólo tipo de receptor de GABA sino que sus diferentes subunidades parecen ser
responsables de forma independiente de cada una de las acciones de la droga.
Además, la subunidad a1 parece estar asociada al efecto
sedante del diazepam, así como a su interferencia sobre el sistema motor,
mientras que otras subunidades parecen ser más importantes para su efecto
ansiolítico. Más aún, el L-838,417 es capaz de inducir relajación en ratones y
no tiene los efectos colaterales del diazepam, observación que abre la
posibilidad de que esta molécula tenga alguna utilidad clínica en el futuro.
Aunque es muy difícil determinar si las pruebas de conducta utilizadas en
roedores revelan algo verdaderamente equivalente a lo que consideramos ansiedad
en el humano, los estudios de esta naturaleza demuestran el enorme potencial de
la genética molecular en combinación con la química médica en la búsqueda de
nuevas drogas para tratar éste y otros problemas relacionados a nuestra salud
mental.
Juan Carlos López García es doctor en filosofía por la Universidad de Columbia y editor de
Macmillan Publishing Company, Londres Más
información sobre ansiedad:
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