La diabetes no insulinodependiente de tipo II (NIDDM) es la forma más común de diabetes en todo el mundo, afecta a un 4% de la población adulta. El origen de la diabetes tipo II es multifactorial ya que tiene componente genético, componente medioambiental y en ella también interviene el estilo de vida. Por esta razón, los investigadores desecharon la idea de que este trastorno se debiera a un único gen. La incidencia de la diabetes tipo II está en aumento y actualmente corresponde al 90% de los casos de diabetes. Si la diabetes tipo II no se trata puede causar ceguera, enfermedades cardíacas y renales, apoplejía, pérdida de miembros y reducción en la expectativa de vida.

El artículo de Nature Genetics detalla el descubrimiento de los científicos en el que variaciones genéticas pequeñas, llamadas polimorfismos* de un solo nucleótido* (SNP, por sus siglas en inglés), en el gen para la calpaína-10, pueden incrementar un tercio las posibilidades de sufrir la llamada diabetes del adulto. Las variaciones en este gen están asociadas a la diabetes tipo II en una población de mexicoamericanos que son susceptibles a la enfermedad. El estudio también relaciona este gen en la diabetes de una población aislada de personas provenientes de Finlandia.

En el estudio del Journal of Clinical Investigation los científicos demostraron que un grupo de los indios pima con alto riesgo de contraer diabetes también tenían polimorfismo en el gen de la calpaína, calpaína-10. Este grupo tenía resistencia a la insulina y presentaba niveles reducidos de expresión génica de calpaína-10, demostrando que el polimorfismo se relaciona con la enfermedad. Bastaría comprender de qué modo actúa esta proteína y por qué aumenta el riesgo de diabetes cuando está alterada para desarrollar nuevos fármacos para combatir la diabetes.

El equipo investigador ha llegado hasta la calpaína-10 utilizando el método tradicional de búsqueda de genes conocido como la clonación posicional. Este método es útil para investigar enfermedades causadas por un único gen, pero los científicos cuestionan su utilidad en las enfermedades complejas, que son mucho más frecuentes.

La búsqueda de un gen específico para el defecto genético que conduce a la diabetes tipo II comenzó después de que el investigador Graeme Bell del Instituto Médico Howard Hughes y el investigador Craig Hanis de la Universidad de Texas localizaran en 1996 el gen para la susceptibilidad a la diabetes en una población de mexicoamericanos de Texas, que eran altamente susceptibles a la diabetes. El examen genético relaciona estadísticamente al mayor riesgo de contraer diabetes con un gen desconocido presente en el cromosoma 2, que los científicos llaman NIDDM1. Según Bell, éste fue el primer examen genético para los genes de la susceptibilidad a la diabetes tipo II, que se realiza en todo el genoma y demostró que se pueden mapear los genes de la susceptibilidad para este trastorno.

A partir de aquí, los investigadores intentaron identificar al gen específico y las variantes que causan la susceptibilidad incrementada a la diabetes de esta población. Según los autores, nunca se había realizado una identificación de este tipo para un trastorno genéticamente complejo como la diabetes tipo II.

Al secuenciar las muestras de DNA de la población de mexicoamericanos en estudio y al realizar análisis estadísticos de las secuencias de DNA, los investigadores limitaron la búsqueda del gen llevándola de una extensa región del cromosoma 2 a una región mucho más manejable de 66000 pares de bases de DNA. El análisis adicional los condujo a SNP, polimorfismos de un solo nucleótido, en un gen previamente desconocido llamado CAPN10. El gen codifica la calpaína-10, una enzima proteasa. Según Graeme Bell, nadie tenía a esta proteasa en la lista de genes favoritos para afectar la secreción o la acción de la insulina, o la producción hepática de glucosa.

Aún más, los SNP ni siquiera estaban en las porciones que codifican para la proteína del gen CAPN10, excepto en las regiones del gen que no codifican, llamadas intrones*. Los intrones son segmentos del gen que se eliminan cuando un gen se copia a RNA mensajero para hacer la proteína funcional. Los autores de la investigación sugieren que los SNPs que encontraron, de alguna manera, disminuyen el nivel de expresión de CAPN10, contribuyendo así a la susceptibilidad a la diabetes en las poblaciones afectadas.

El estudio de la expresión del CAPN10 en indios pima demuestra que las variaciones afectan la expresión del gen en el músculo esquelético. Además, los individuos que presentan un alto riesgo de diabetes, tienen niveles menores de mRNA para calpaína-10 en el músculo esquelético y esto se relaciona con el metabolismo de la glucosa por el músculo esquelético.

Los investigadores esperan que su búsqueda para los genes de la susceptibilidad para la diabetes tipo II lleve a que otros científicos aborden otras enfermedades genéticas complejas como el asma, la esquizofrenia y otros trastornos que también tienen una base genética compleja. En cualquier caso, este hallazgo supone un claro avance en el campo de la genómica, además que confirma nuevas investigaciones que se podrán llevar a cabo gracias al Proyecto Genoma Humano.

Maria Roura es bióloga y periodista

* Glosario de Biomedia
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