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¿Cómo se explican las ataxias?
| Juan Carlos López García | 22/11/00 |
Biomedia (Londres). Uno de los hallazgos más espectaculares en el
estudio de las enfermedades neurodegenerativas es el hecho de que poseen una
base genética. De hecho, en el caso de condiciones tan comunes como la
enfermedad de Huntington y los diferentes tipos de ataxia cerebelar ya ha sido
posible identificar qué gen* y qué alteración en
su estructura son los responsables de la enfermedad. Sin embargo, quizá lo más
fascinante del estudio genético de las enfermedades neurodegenerativas ha sido
la observación de que los genes involucrados en las diferentes patologías, a
pesar de ser muy distintos, están alterados de la misma manera: son más largos
que los normales. Cada uno de nuestros genes está compuesto por una serie de nucleótidos* cuya secuencia determina la estructura de
la proteína* que se producirá a partir de
ellos. Cada proteína está formada a su vez por moléculas llamadas aminoácidos* y la correspondencia entre éstos y los
nucleótidos obedece a la siguiente regla: cada grupo de tres nucleótidos (o
triplete) presente en el gen determina qué aminoácido se incorporará a la
proteína. De esta forma, la célula simplemente traduce el lenguaje de los
nucleótidos al de los aminoácidos y produce todas las proteínas necesarias para
su función normal. En el caso de las enfermedades neurodegenerativas que tienen un
fundamento genético, el gen alterado tiene más nucleótidos y, por lo tanto,
produce proteínas más largas. Lo curioso es que en todas estas patologías, un
solo aminoácido (la glutamina) es añadido muchas veces en sucesión. En otras
palabras, el gen tiene repetido muchas veces el triplete que corresponde a la
glutamina y este aminoácido es introducido muchas más veces de las normales.
Este discreto cambio es suficiente para que la proteína defectuosa o mutante
sea capaz de desencadenar la muerte de las células nerviosas que la producen. La ataxia espinocerebelar es una de las enfermedades
neurodegenerativas en las que la proteína anormal tiene un exceso de
glutaminas. La proteína responsable en este caso se denomina ataxina y,
aunque su función normal no se conoce, ha sido posible establecer que su
producción se relaciona con la muerte de las células del cerebelo y, en
consecuencia, con los problemas de coordinación motora característicos de esta
enfermedad. ¿Qué hace la ataxina mutante para matar a las neuronas cerebelares?
No lo sabemos y, de hecho, una de las principales limitaciones para desarrollar
tratamientos contra esta y otras enfermedades neurodegenerativas es que
desconocemos los cambios celulares asociados a la presencia de la proteína
mutante. Así, desconocemos con qué otras proteínas interacciona o con qué
función celular específica interfiere. Sin embargo, un estudio
publicado por Pedro Fernández-Fúnez y sus colaboradores en la revista Nature
podría darnos nuevas pistas sobre qué es lo que ocurre en la célula una vez
que la ataxina mutante empieza a producirse. Fernández-Fúnez y sus colegas introdujeron el gen humano mutante a la
mosca de la fruta (Drosophila melanogaster) para que produjese la
ataxina defectuosa en su ojo y en otras estructuras nerviosas y observaron que
la ataxina humana también era capaz de causar muerte neuronal en la mosca. Dado
que es relativamente sencillo obtener mutaciones adicionales en este organismo,
estos investigadores se dieron a la tarea de encontrar otras alteraciones
genéticas que exacerbasen o mitigasen el efecto de la ataxina. De esta forma,
Fernández-Fúnez y sus colaboradores encontraron varias moscas en las que la
muerte de células del ojo era mucho más pronunciada y otras en las que el
efecto de la ataxina desaparecía significativamente. A continuación, los
científicos determinaron de qué genes se trataba para obtener así una pista
inicial sobre la identidad de las proteínas con la que la ataxina interacciona
para desencadenar la muerte. Fernández-Fúnez y sus colegas encontraron una serie de proteínas muy
interesantes. Por un lado, la ataxina parece interaccionar con una molécula
llamada ubiquitina, la cual normalmente participa en la degradación de
proteínas que ya han dejado de ser útiles para la célula. Por el otro, la
ataxina también parece interactuar con una proteína llamada glutatión-S-transferasa,
la cual participa en la desintoxicación celular y contra el estrés químico al
que la célula se enfrenta a lo largo de su vida. De esta forma, una de las
formas en las que la ataxina pudiese causar la muerte celular es mediante su
interferencia con las moléculas que normalmente protegen a la célula contra
estímulos ambientales y contra desperfectos internos. Un tercer grupo de proteínas con las que la ataxina parece interactuar
son las nucleoporinas, que están involucradas en el transporte de moléculas al
interior del núcleo celular. Esta observación es interesante, pues la ataxina
mutante tiende a acumularse de manera anormal precisamente en el núcleo de la
célula. Por último, una gran variedad de moléculas relacionadas con la lectura
y traducción del material genético también interaccionaron con la ataxina,
aunque su relación con la muerte celular es más incierta. La importancia de los resultados de Fernández-Fúnez y sus
colaboradores es que nos han mostrado una serie de moléculas que pueden servir como
blanco para el tratamiento de la ataxia espinocerebelar. Si descubrimos como es
que la función de estas moléculas es alterada por la presencia de la ataxina-1,
estaremos en una mejor posición de contrarrestar sus efectos deletéreos. Al
mismo tiempo, la posibilidad de usar a la mosca de la fruta como una
herramienta experimental para el estudio de esta enfermedad nos brinda la
posibilidad de extenderla al ámbito de otras condiciones similares —como la
enfermedad de Huntington, por ejemplo— para las cuales conocemos a la proteína
culpable, pero aún desconocemos su mecanismo de acción. Juan Carlos López García es doctor en filosofía por la Universidad de
Columbia y editor de Macmillan Publishing Company, Londres * Glosario de Biomedia Más información en Biomedia: Entrevista
a Eugènia Monrós, adjunta de la Sección de Genética del Hospital Sant Joan
de Déu de Barcelona. Maria Roura (24/05/00): "El diagnóstico
presintomático es muy importante en las ataxias" Más información en la red:
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