¿Qué estudia la biología del desarrollo?

La biología del desarrollo trata de entender cómo a partir de una célula, en un período relativamente corto de tiempo, que varía según las especies (por ejemplo, en el humano es de aproximadamente dos semanas), se forma un embrión que básicamente tiene ya la forma del organismo adulto. Tratamos de averiguar cómo en ese período tan breve una célula se divide en dos, cuatro, ocho, y así sucesivamente, cómo estas células se distribuyen en el espacio y dan lugar a la forma del organismo adulto.

¿Y a qué nivel estudiáis ese proceso?

Se puede estudiar a distintos niveles: a un nivel morfológico (que es la etapa de hace 20 años), a un nivel celular (que se puede abordar desde hace diez años), y ahora últimamente hemos entrado en un nivel molecular. En este último nivel el objeto de estudio son los genes que están implicados tanto en la división de esas células primeras, como en darles forma posteriormente en el espacio y en el tiempo.

¿Hay un programa genético que determina la jerarquía de los acontecimientos que se suceden durante el desarrollo?

Sí, y esa jerarquía de genes es lo que estamos intentando averiguar. Y aunque se han hecho unos avances espectaculares en los últimos años, estamos muy lejos de haber descifrado todos los componentes. Sabemos, por ejemplo, que en primer lugar son los genes maternos los que dictan los primeros estadios del desarrollo del embrión, los que determinan cómo se deben comportar esas células primeras. Más adelante, en un momento concreto del desarrollo son los genes zigóticos, es decir, los que vienen del padre y de la madre los que se ponen a funcionar.

¿Qué modelos animales utilizáis y en qué se diferencian?

Principalmente trabajamos con cuatro, y todos ellos son vertebrados: la rana, el pollo, el pez cebra y el ratón. Cada uno de ellos te aporta algo que el otro no te puede proporcionar. El pollo es un animal muy fácil de manipular (tienes el huevo, abres una ventana, lo manipulas debajo del microscopio, lo vuelves a cerrar, lo pones en la incubadora y de allí saldrá un pollo), pero no se tiene mucha información genética sobre su desarrollo. En cambio, el pez y el ratón sí tienen mucha tradición genética detrás.

¿A qué te refieres cuando hablas de tradición genética?

Por ejemplo se lleva trabajando con el ratón desde hace muchos años: se han generado, y se generan, muchos mutantes. Un mutante, en este caso, es un organismo en el que un gen no funciona. Por tanto, si ese animal tiene un proceso alterado, sabes que ese gen es importante para ese proceso. Entonces puedes cruzar mutantes y obtener información más compleja, por ejemplo establecer jerarquías de genes. Pero el ratón está dentro del útero: tienes que abrir a la madre, tienes que abrir el útero... Por eso hay que combinar esos cuatro organismos. Y la finalidad última es tratar de entender cómo funcionamos nosotros.

¿Cuáles son las líneas de investigación en que trabajáis?

Nuestras líneas de investigación son varias. Uno de los grandes temas dentro de la biología del desarrollo es saber el modo en el que se distribuyen las células a lo largo de los tres ejes corporales: anterior-posterior (desde la cabeza hasta la cola), dorsal-ventral (desde el pecho a la espalda) y derecha-izquierda. Para los tres ejes existen unos determinados genes que indican a las células dónde se deben situar. Nosotros trabajamos en el eje izquierda-derecha, que es el que establece dónde se sitúan los órganos corporales. Hemos visto que es un proceso muy delicado, y si se producen fallos en este sistema se generan anormalidades después que pueden ser muy graves o no serlo en absoluto.

¿Qué determina la gravedad de esas anormalidades?

Son muy graves si afectan un solo órgano importante como puede ser el corazón (esas personas o no nacen o mueren relativamente temprano). Y son inocuas cuando son todos los órganos los que cambian de orientación. Es decir, no nos importa que todo esté a la derecha o a la izquierda siempre que se mantengan las conexiones. Y de hecho muchas personas no saben que tienen esa disposición a la inversa, que se llama situs inversus, hasta que no les hacen una radiografía.

Sí, parece lógico...

Pero la importancia de este tema no radica únicamente en los órganos corporales. También tiene una importancia enorme en el cerebro. El cerebro es una estructura totalmente simétrica en cuanto a la morfología pero no en cuanto a la función. Las funciones cerebrales están divididas; por ejemplo, en el hemisferio derecho se controla el habla y en el izquierdo la concepción espacial. Ahora bien, nos hemos dado cuenta que los mismos genes que determinan la posición de los órganos son activos en el cerebro en un sitio u en otro, aun cuando la morfología es la misma. Y eso, a mi entender, es una revolución enorme: ¡el saber que hay genes que determinan por ejemplo el comportamiento, o el habla!

Has dicho que trabajáis en varias líneas, ¿cuáles son las otras?

También estudiamos cómo se organiza y se desarrolla un órgano, por ejemplo la extremidad. Y uno de los temas más interesantes que estamos tocando en ese campo es la regeneración. Los organismos superiores no son capaces de regenerar un órgano o un tejido. En cambio, organismos como los axolotes, las hidras, y otros tipos de organismos inferiores sí tienen esa capacidad regenerativa. Estamos intentando descifrar el porqué: cuáles son los genes que impiden que ese proceso ocurra en organismos superiores. Estos estudios tienen unas implicaciones médicas enormes, porque ser capaz de inducir la maquinaria genética encargada de regenerar un determinado tejido permitiría obviar muchos problemas, sobre todo éticos, que otras tecnologías, como la clonación o las stem cells han generado. Por otra parte, estoy seguro de que dentro de cinco o diez años estos problemas éticos no serán tan graves, pero por ahora suponen una barrera.

¿Qué habéis podido averiguar de esos procesos de regeneración hasta ahora?

Acabamos de descubrir la existencia de un gen que es activo en aquellas células que va a dar lugar, unos días después, a la generación de una extremidad. En los modelos animales con que trabajamos, en el momento en que ese proceso se pone en marcha, este gen se reprime y deja de ser activo. En cambio en organismos donde hay regeneración ese gen no se apaga sino que continúa. La hipótesis que estamos manteniendo es que la regeneración pasa por mantener activo ese gen. Es un gen de la familia de los WNT. Los WNT son factores de crecimiento y están implicados en todos los procesos de desarrollo y de cáncer, es decir, en procesos de proliferación celular. Encontrar un nuevo miembro de esa familia que puede estar relacionado con la regeneración es probablemente un salto cualitativo en la investigación del desarrollo.

¿Qué tipo de patologías se pueden asociar con fallos del programa genético del desarrollo?

Las más comunes son alteraciones del sistema cardiovascular. Aproximadamente una de cada 5000 personas nace con una alteración de ese tipo. Entender cómo se disponen esas células en el espacio para dar lugar a una estructura como el corazón tiene una importancia obvia desde el punto de vista médico. Ahora bien, no debemos exagerar: hoy por hoy saber que un gen no funciona, o que funciona incorrectamente, nos sirve para diagnosticar si un proceso va a ir bien o mal, pero desde el punto de vista terapéutico ahora mismo no tenemos ninguna manera de corregirlo. No se han diseñado vías de intervención que permitan introducir en nuestro cuerpo la versión funcional de los genes defectuosos o ausentes. La ciencia avanza paso a paso. Tarde o temprano dispondremos de esas herramientas para curar. Ya hay grupos que están diseñando vectores en los cuales puedes introducir el gen que está dañado y de alguna manera paliar su efecto.

¿Qué grado de conservación presentan los procesos de desarrollo en la escala evolutiva?

Algo que no esperábamos hasta ahora. Uno de los grandes descubrimientos de los últimos diez años ha sido ver que todos esos procesos están muy conservados. Pero hay que diferenciar bien entre los distintos procesos. Por ejemplo, hemos hecho un experimento con un gen que es homólogo en la mosca y en el humano y que está relacionado con el crecimiento de la extremidad, es decir, mutaciones en la mosca para ese gen provocan la falta de alas. Hemos introducido el gen humano en la mosca mutante, en la que no había alas, y se han generado alas. Esto te dice que ese gen en el contexto genético de la mosca es capaz de generar alas, pero no genera brazos, que es su función en el humano. Luego el “concepto” está conservado, pero no lo está la función exacta. Esto quiere decir que la conservación está presente en las etapas iniciales del desarrollo de un apéndice, sobretodo en las etapas de patterning (o de creación de la disposición espacial de las células), y que es en estadios más tardíos del proceso cuando se encuentran las diferencias. El gen que inicia el desarrollo de un apéndice es el mismo en toda la escala evolutiva, pero a la hora de hacer una nariz, una pata o un ala intervienen genes distintos.

¿Podría ser que un programa ancestral de desarrollo se haya ido ramificando y diferenciando en distintos procesos?

La evolución es vaga y una vez que descubre cómo hacer una cosa la repite, y si sabe el método para hacer apéndices usando un gen, va a usarlo de nuevo. Había originalmente un patrón inicial determinado por un cierto número de genes y con el paso del tiempo este número ha ido aumentando. Simplemente se han ido superimponiendo en ese programa básico variaciones que han permitido generar las diversas formas de apéndices que vemos en el mundo animal.

Esta estrategia también la usamos nosotros en muchos casos. Por ejemplo, todos los coches son iguales pero uno tiene un radiocasete, el otro aire acondicionado, el otro tiene cuatro espejos y el otro sólo dos. Pero todos necesitan cuatro ruedas y un motor.

¿Qué implicaciones tiene para los estudios de la biología del desarrollo el tener toda la secuencia completa del genoma humano?

Disponer de la secuencia completa del genoma humano permite ahorrar una cantidad de tiempo tremenda a la hora de determinar la homología entre un gen de ratón o de pez cebra y un gen humano. Por ejemplo, si mediante la generación de mutantes localizamos un gen que en ratón es esencial para la formación correcta del corazón, rápidamente podemos ir al ordenador más cercano y ver cuál es el gen homólogo en el humano. Esa búsqueda que ahora es inmediata, antes de tener la secuencia del genoma humano requería todo un proceso de experimentación que podía llevar mucho tiempo. Una vez se tiene el gen humano se puede ir a los pacientes que uno sospecha que pueden tener ese gen mutado y ver si eso es así o no. Es una manera de acelerar la extrapolación de las conclusiones que sacamos de los animales a los humanos. Por lo que tiene un poder de diagnóstico enorme, pero no de intervención experimental porque los experimentos los tenemos que hacer igualmente antes con animales. Por eso en un nivel básico sería mucho más importante poder disponer del genoma de los animales modelos de experimentación. Y eso va a ocurrir en un plazo de tiempo relativamente breve, de dos años.

Gemma López Jornet es bioquímica.

Más información en Biomedia:
Desarrollo del cerebro. Cristina Pujades (01/11/00)
Biología del desarrollo: ¿qué modelo animal de trabajo utilizar? Cristina Pujades (12/07/00)
Una molécula de adhesión implicada en la asimetría izquierda-derecha en vertebrados. Cristina Pujades (14/06/00).

Más información en la red:
Salk Institute for Biological Studies: http://www.salk.edu
An Atlas of Human Embryogenesis: http://bioinfo.weizmann.ac.il:3456/bioscience/atlases/fert/embryoge.htm

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