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Defectos genéticos en el esqueleto celular explican una enfermedad mental
| Cristina Pujades | 5/01/01 |
Biomedia (París). La lisencefalia* es una enfermedad genética infantil
causada por la inactivación de una copia de un gen (el gen Lis1), que afecta al
desarrollo embrionario del cerebro. Parece ser que la proteína codificada por
este gen (la proteína LIS1) es necesaria para el funcionamiento correcto de una
proteína motora asociada a los microtúbulos*
(la dineína*) durante la división neuronal,
su migración y el desarrollo de la célula (su morfogénesis*). La mutación de un alelo* del gen de Lis1 es responsable de una
malformación de la corteza cerebral, que se plasma en una ausencia de pliegues
corticales, presentes en la superficie del cerebro normal. Los pacientes con
esta enfermedad son mentalmente retardados, presentan epilepsias y suelen morir
a una edad temprana. En el número de noviembre de Nature
Cell Biology se han publicado tres artículos que aportan evidencias de
que la proteína LIS1 es necesaria para una correcta función de la dineína*. Con distintos sistemas y aproximaciones,
Smith y colaboradores (Nat Cell Biol
2000; 2: 767), Liu y su equipo (Nat
Cell Biol 2000; 2: 776) y
Faulkner y colaboradores (Nat Cell Biol
2000; 2: 784), muestran los efectos relacionados con la dineína que Lis1 genera
en neuronas, el efecto de Lis1 durante la mitosis*
o división celular, y la existencia de una interacción física entre estas dos
proteínas. Los autores proponen algunas nuevas ideas sobre cómo la ausencia del
gen Lis1 puede causar la lisencefalia. La proteína LIS1 está altamente
conservada desde humanos a la mosca Drosophila
pasando por el hongo Aspergillus. Es
una proteína citoplasmática que interactúa con los microtúbulos (uno de los
tres componentes del esqueleto de la célula, o citosqueleto). Los microtúbulos* son filamentos formados por dímeros
desiguales (heterodímeros) de la proteína tubulina, a los que se asocian
diversas proteínas llamadas MAPs (Microtubule
Associated Protein). Estas MAP pueden ser: estructurales
(estabilizan el filamento), o motoras como la dineína (ayudan a los orgánulos* y a los cromosomas* a desplazarse a lo largo del microtúbulo, y
por lo tanto a desplazarse dentro de la célula*).
En el artículo de Faulkman y
colaboradores se demuestra por métodos bioquímicos una asociación física entre
la dineína y la proteína LIS1, y una colocalización subcelular. Ambas proteínas
se localizan en los cinetocoros*, que son
las especializaciones proteicas de los cromosomas por las que éstos se unen a
los microtúbulos del huso mitótico*.
Esto permite a la célula disponer de forma ordenada sus cromosomas (una vez
duplicados) en la parte central de la célula (la placa metafásica*) antes de la mitosis, para que así
cada célula hija tenga una dotación genética igual. Perturbaciones de los niveles de la
proteína LIS1 en células en cultivo conllevan efectos importantes en la entrada
de la célula en mitosis, en la orientación del huso mitótico (que marca el
plano de división celular) y, por lo tanto, en la disposición y separación de
los cromosomas. El conjunto de sus resultados indica que la proteína LIS1 juega
una función fundamental en la regulación de la dineína citoplasmática durante
la división celular en los estadios tempranos del desarrollo cerebral. La
división celular se lleva a cabo en el epitelio neuronal del Sistema Nervioso
Central (SNC) en desarrollo, de donde las neuronas en diferenciación emergen y
migran hasta su destino final. Los autores postulan que la proteína LIS1 y la
dineína pueden participar en uno o varios estados de este proceso, y que los
defectos durante la división celular pueden contribuir a la lisencefalia. Sabemos que la falta total del gen Lis1
es letal, y que la carencia de uno de sus alelos comporta la lisencefalia.
Smith y colaboradores muestran que la expresión
de la proteína LIS1 es de quince a treinta veces mayor en neuronas que en otros
tipos celulares, lo que indica que las neuronas en desarrollo son
particularmente sensibles a una disminución de la dosis de la proteína LIS1, y
que LIS1 está asociada a la dineína. Estas proteínas se colocalizan en la zona
ventricular de la corteza cerebral durante el desarrollo embrionario del ratón,
que es el lugar activo de mitosis de los precursores neuronales. A nivel
subcelular se localizan en un lugar específico de los axones neuronales que
correspondería al centrosoma* neuronal
(lugar de anclaje de los microtúbulos). Los resultados obtenidos después de la
sobre-expresión de la proteína LIS1 indican que estimularía funciones específicas de la
dineína implicadas en la migración neuronal y el crecimiento axonal. Liu y colaboradores aportan información sobre cómo la deficiencia del gen
Lis1 afecta el desarrollo neuronal en Drosophila.
A partir de un análisis genético de mutantes para el gen Lis1 estudian el
desarrollo del mushroom body, que es
el órgano responsable del aprendizaje y la memoria en Drosophila. Muestran que Lis1 se expresa intensamente en el SNC y
que es esencial en la proliferación de neuroblastos*, en el crecimiento de las dendritas* y en el transporte axonal en los mushroom bodies. El estudio de mutantes
para la dineína muestra que los fenotipos obtenidos son muy parecidos a los
obtenidos con el gen Lis1. Estos resultados llevan a los autores a emitir el
modelo en el que Lis1 regularía el citoesqueleto* de microtúbulos y revelan la
diversidad de funciones fisiológicas del gen Lis1 en el sistema nervioso
central*. Estas nuevas funciones del gen Lis1,
además de su papel en la migración neuronal, podrían contribuir a explicar los
fenotipos neurológicos y morfológicos exhibidos por los pacientes de
lisencefalia. Estos tres artículos demuestran de
forma contundente que el gen Lis1 afecta la función de la dineína y que
interactúa (directa o indirectamente) con ella, aunque queda todavía por
clarificar su mecanismo de acción. La cuestión sigue vigente: ¿cómo una dosis
insuficiente del gen Lis1 causa la lisencefalia en humanos? Afortunadamente se
dispone de los ratones heterozigotos*
para el gen Lis1 (Lis1+/-), que
presentan defectos en la estructura y función del cerebro similares a los de
los pacientes de lisencefalia. Éstos constituyen un buen modelo de estudio que
debería ayudarnos a avanzar en nuestro conocimiento del efecto de la carencia
de la dosis correcta de la proteína LIS1. Cristina Pujades es
profesora de biología molecular y celular del desarrollo de la Universidad Pierre y Marie Curie * Glosario de Biomedia Más información en Biomedia: Más información en la red:
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