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El genoma registra nuestra "salida de África"
| Carles Lalueza-Fox | 15/06/01 |
Biomedia (Barcelona). La finalización del
proyecto Genoma Humano ha permitido conocer no sólo la localización de los
genes*, sino también disponer de mapas de
marcadores genéticos* (fragmentos
de DNA* variables de posición conocida) que
pueden utilizarse como puntos de referencia en estudios de genómica*. Los marcadores más simples se denominan SNP* (Single Nucleotide Polymorphisms) y son cambios
en un único nucleótido* de la secuencia
de DNA; los SNP se hallan dispersos por todo el genoma en una frecuencia de
aproximadamente uno cada mil nucleótidos. Algunos de estos SNP pueden
analizarse conjuntamente con sus vecinos próximos del mismo cromosoma* para determinar desequilibrios de
ligamiento o LD. Decimos que existe desequilibrio de ligamiento* en una región cromosómica
cuando hay grupos de marcadores (denominados haplotipos*) que tienden a transmitirse conjuntamente.
En
el trabajo publicado en la revista Nature (2001; 411:
199-204), realizado por Eric S. Lander
(Cambridge, Massachusetts) y colaboradores, se ha llevado a cabo el primer
estudio a gran escala de desequilibrio de ligamiento en el genoma humano
mediante SNP; sus conclusiones suponen un nuevo apoyo a la teoría “fuera de
África” sobre el origen de los humanos modernos y sugieren que el poblamiento de
Europa estuvo asociado a un cuello de botella demográfico. ¿Qué pasó en la población europea durante la última glaciación? Existen
diversos mecanismos genómicos y poblacionales que pueden provocar y mantener
desequilibrios de ligamiento en el genoma; por ejemplo, si la selección afecta
a un determinado alelo (ya sea seleccionándolo positiva o negativamente) puede
“arrastrar” con él a su alelo vecino (lo que se denomina arrastre selectivo).
Esta aproximación se ha utilizado ampliamente en genética para localizar genes
que estén asociados a enfermedades, mediante el análisis del desequilibrio de
ligamiento en familias con casos recurrentes de la enfermedad estudiada. La
deriva genética* (fluctuaciones al azar
de las frecuencias genéticas asociadas a poblaciones de pequeño tamaño) puede
provocar también desequilibrio de ligamiento en la población. En el caso de
selección sobre un gen concreto, el desequilibrio de ligamiento es a nivel
local (se produce en la región cercana al gen seleccionado); hay que hacer
notar que, en el caso de la deriva genética, el desequilibrio de ligamiento se
produce, no a nivel local, sino a nivel de todo el genoma. La
explicación más verosímil de los elevados valores de desequilibrio observados
en Europa es que la población europea estudiada sufrió un cuello de botella que
provocó el desequilibrio de ligamiento y dio lugar a la mayoría de los
haplotipos observados actualmente. Como el valor del desequilibrio disminuye
por recombinaciones* sucesivas que
“disgregan” los haplotipos ancestrales a lo largo de las generaciones, este
acontecimiento demográfico tuvo que ser relativamente reciente; los autores lo
han fechado por medio de cálculos estadísticos en hace entre 27 000 y 53 000
años. A
continuación, los autores del estudio han analizado los mismos marcadores
genómicos en una población nigeriana, y han encontrado en ella niveles
notablemente menores de desequilibrio de ligamiento, que se extiende sólo hasta
5 kilobases o menos. Este hallazgo no es sorprendente si se interpreta a la luz
de la teoría “fuera de Africa”; según esta hipótesis, la humanidad actual
provendría de una población africana que se habría dispersado por todos los continentes
hace unos 100 000 años, y habría substituido en el proceso a las poblaciones
locales arcaicas, entre ellas los neandertales. Consecuentemente, las
poblaciones no africanas actuales constituirían una muestra parcial de la
variación genética presente en las poblaciones africanas. Como las poblaciones
europeas habrían experimentado un cuello de botella significativo en el
poblamiento de Europa, los niveles de desequilibrio de ligamiento observados en
sus genomas son más altos que los de los africanos. Precisamente, este cuello de botella
podría coincidir con el poblamiento de Europa en el paleolítico superior, hace
unos 40 000 años, o con la colonización de Europa del norte, después del último
máximo glacial, hace unos 20 000 años. ¿Qué es el desequilibrio de ligamiento? El
equipo de E. Lander ha investigado el valor del desequilibrio de ligamiento en
19 regiones del genoma seleccionadas al azar en una población de origen
europeo, analizando SNP progresivamente alejados de las zonas centrales
seleccionadas. Los resultados indican que existe un importante desequilibrio de
ligamiento (calculado como valor del desequilibrio o D), que se extiende más
lejos en los cromosomas de lo que inicialmente se había asumido, siendo
detectable en muchos casos hasta las 160 kilobases de distancia. Para
entender el desequilibrio de ligamiento, debemos centrarnos primero en el
equilibrio; supongamos la situación en que en un segmento cualquiera de
cromosoma tenemos dos marcadores genéticos (por ejemplo, dos SNP), que denominaremos
A y B, con dos alelos* cada uno (A1
y A2, y B1 y B2). La frecuencia del alelo A1
es p1, de A2 es p2, de B1 es q1
y de B2 es q2. En los cromosomas de la población podemos
esperar encontrar las cuatro combinaciones genéticas posibles de estos alelos,
es decir: A1, B1; A1, B2; A2,
B1 o A2, B2. En
el equilibrio, la frecuencia de estas combinaciones se calcula a partir del
producto de las frecuencias de cada alelo (es decir, la frecuencia de la
combinación A1, B1 sería el producto de p1q1, la de A1, B2 sería p1q2,
etc.). En el caso ideal de que cada alelo tuviera una frecuencia de
0,5, encontraríamos cada combinación alélica en un 25% de los cromosomas
analizados. Lógicamente, la suma de las frecuencias de cada una de las
combinaciones posibles debe dar 1. Pero
supongamos ahora que estos genes no se hallan en equilibrio de ligamiento; es
decir, que encontramos un “exceso” de algunas combinaciones y una “falta” de
otras; por ejemplo, podemos encontrar las combinaciones A1, B1
y A2, B2 en frecuencias más elevadas que las que
esperaríamos y A1, B2 y A2, B1 en
frecuencias menores. Las combinaciones no al azar de varios alelos que se
transmiten juntos o ligados se denominan haplotipos; en nuestro ejemplo, A1,
B1 sería un haplotipo. La
magnitud de este desequilibrio de ligamiento (denominado D) es variable entre
marcadores genéticos y entre poblaciones, y se calcula a partir de la siguiente
fórmula: en el ejemplo anterior, la frecuencia observada de la combinación A1,
B1, es el producto de p1q1 más el valor de D
(y el equivalente para A2, B2), mientras que la
frecuencia de la combinación A1, B2, pasa a ser producto
de p1q2 menos el valor de D (y el equivalente para A2,
B1). El valor de D puede ir de 1, cuando dos marcadores están tan
fuertemente ligados que siempre se transmiten juntos, a 0, cuando no hay
desequilibrio de ligamiento. Por otra parte, D disminuye a medida que
transcurren las generaciones y se aproxima lentamente hacia el valor 0; en
ausencia de ninguna otra fuerza que contrarreste la tendencia, esta disminución
es función únicamente del tiempo transcurrido (a más tiempo, más
recombinaciones habrán tenido lugar) y de la propia frecuencia de recombinación
existente entre los dos marcadores considerados (como más próximos se hallen
entre sí, mayor será esta frecuencia). En una región concreta del genoma, el
valor de D disminuye también a medida que nos alejamos de los marcadores que
están ligados, hasta ser indetectable. Desde un punto de vista del ligamiento,
marcadores muy alejados en un mismo cromosoma se comportan a efectos prácticos
como si estuvieran en cromosomas diferentes. * Glosario
de Biomedia Más información en Biomedia:
Más información en la red:
El DNA nos aleja
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Entrevista a Chris
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Junyent (23/02/00)
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Poblaciones del
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