Uno de los componentes de los cromosomas es una cadena continua, sin interrupciones, de DNA en la que están contenidos muchos genes. A la totalidad de éstos se le ha dado en llamar genoma*. Naturalmente, la semejanza entre padres e hijos exige que además de heredar el material genético, el proceso se haga con precisión. La estructura y naturaleza de la doble hélice de DNA permite que pueda separarse en cada una de las dos hebras sencillas sin romper la linealidad (determinante del orden de los genes), copiarse mediante un grupo de enzimas especializados y repartir esas copias a cada célula hija, garantizando de esta manera la fidelidad de la información transmitida.

Cuando la secuencia de DNA se modifica se produce una mutación*. El análisis de las mutaciones permitió, entre otras cosas, demostrar que el DNA era el material hereditario, lo que no estuvo nada claro hasta los años cuarenta del siglo XX. Dado que un gen codifica normalmente para una proteína, la mutación dirige la síntesis de una proteína alterada o mutante de modo que muchas mutaciones de un mismo gen implican generalmente la coexistencia de tantas variantes de la proteína como mutaciones haya. La otra forma de mezclar genes es la recombinación*. Ambos procesos generan cambios heredables en la secuencia del DNA.

Los ácidos nucleicos forman una masa condensada al unirse a unas peculiares proteínas de naturaleza alcalina (eléctricamente positivas), las histonas, que neutralizan las cargas negativas de aquellos. Esa neutralización eléctrica es indispensable para poder acomodar en los pocos micrometros cúbicos de volumen del núcleo los 1,8 metros de DNA que tiene cada célula humana. Los cromosomas son la forma más condensada de esa masa compuesta por el ácido nucleico y las histonas que, por teñirse intensamente con determinados colorantes, se denomina cromatina.

El hecho de que el DNA nunca esté en su forma libre, sino asociado a las histonas es un elemento clave en el control y la regulación de los procesos que dirigen los genes. La cromatina muestra una serie de características asombrosamente mantenidas a lo largo de la evolución y comunes a la práctica totalidad de los organismos eucarióticos conocidos: la subunidad fundamental es siempre la misma y consiste en un núcleo proteínico discoidal formado por dos moléculas de cada una de las cuatro clases de histonas (H2A, H2B, H3 y H4), alrededor del cual se une un segmento de DNA; esa estructura recibe el nombre de nucleosoma. Considerando la gran conservación interespecífica de las histonas (la histona H4 de vaca y guisante se diferencian en dos de los 104 aminoácidos de que está compuesta), la forma y tamaño del octámero de histonas es esencialmente igual y la longitud del segmento de DNA asociado también. Vista al microscopio electrónico, la fibra extendida de nucleosomas semeja las cuentas de un rosario y forma el primer nivel de empaquetamiento del DNA. Esa fibra se arrolla a su vez en el segundo nivel, el cual vuelve a compactarse en un tercer y último nivel. Esos grados de plegamiento han de reorganizarse constantemente para satisfacer los movimientos de la doble cadena de DNA en los procesos en los que participa. De ello se ocupan, entre otros, los complejos reorganizadores de cromatina cuyo estudio es una de las áreas de más interés en biología molecular de la regulación genética.

En el núcleo celular hay dos tipos morfológicamente bien diferenciados de cromatina: una forma minoritaria y permanentemente condensada denominada heterocromatina, y el resto, más laxo, denominado eucromatina. Aunque lejos de haberse demostrado, se cree que ese mayor empaquetamiento y su inercia a cambiar es el responsable de que los genes embebidos en la heterocromatina sean casi siempre genéticamente inactivos. También tiene una propiedad muy curiosa cual es que cuando un gen eucromático, genéticamente activo, se transfiere a una región heterocromática o en su vecindad, suele inactivarse como resultado de un efecto epigenético. Epigénesis es toda variación de la actividad genética sin cambio alguno en la secuencia del DNA. Dado que los genes residen en el DNA y que éste se asocia a proteínas, los cambios epigenéticos modifican o el componente nucleico o el proteínico. Las modificaciones del DNA se producen por la unión covalente de radicales metilo a las citosinas en los dobletes CpG; en especies diploides normalmente uno solo de los dos alelos contiene radicales metilo. La metilación del DNA, que se da sobre todo en las regiones de control de los genes, está generalmente asociada a la inactivación genética.

Cuando lo que ocurre es una modificación de las proteínas* asociadas al DNA, se producen fenómenos de heterocromatinización que se propaga longitudinalmente a partir de un punto, inactivando a los genes que encuentra a su paso. Dependiendo de qué especies se trate, se da un tipo u otro de mecanismo epigenético. En la mosca del vinagre (Drosophila) y en la levadura de panadero (Saccharomyces), donde no parece que exista un patrón claro de metilación del DNA (aunque muy recientemente se ha descrito que en el genoma de la mosca una de cada 1000 a 2000 citosinas está metilada), la herencia epigenética se debe a alteraciones en el componente proteínico por la asociación a la cromatina y polimerización de proteínas específicas (como SIR3 y SIR4 en levadura), o por la introducción o eliminación de radicales acetilo en los extremos NH-terminales de las histonas H3 y H4. Al revés que en la metilación del DNA, la introducción de radicales acetilo está asociada a la activación genética y su eliminación al efecto contrario.

La metilación del DNA se produce en sitios específicos y controla la transcripción. Una de sus características más sobresalientes es que los procesos de metilación-desmetilación ocurren durante el desarrollo embrionario y que cada sexo tiene un patrón característico (determinados alelos están metilados o no dependiendo de si provienen del padre o de la madre). Cuando el embrión está desarrollándose, la metilación desaparece del genoma para posteriormente y dependiendo del sexo del embrión, restaurar el patrón propio de éste. Se ignora qué determina la especificidad de la metilación en los gametos masculinos y femeninos, fenómeno denominado impronta (imprinting), en virtud de la cual hay una expresión diferencial de alelos dependiendo de su procedencia parental. Otra característica de los genes con impronta es que están agrupados, lo que induce a pensar que, al igual que la heterocromatinización, la impronta podría extenderse y actuar a distancia.

Los patrones de desarrollo y de diferenciación celular son dos de los procesos en los que los mecanismos epigenéticos parecen ser de capital importancia. Los creadores de la celebérrima ovejita Dolly propusieron que la reprogramación de la información genética de las células de epitelio mamario (diferenciadas) de las que se obtuvo el núcleo en el famoso experimento, se debió a que el mantenimiento de las células en cultivo sin casi factores de crecimiento durante cinco días antes de extraer el núcleo, borró las señales epigenéticas responsables de la diferenciación, convirtiéndolas en portadoras de todas las directrices, además de los genes, necesarias para el desarrollo completo de una oveja.

Después de haber secuenciado varios genomas –en un claro triunfo de la voluntad sobre la inteligencia– y comprobado que el hombre tiene bastantes menos genes de los míticos 100 000 que nuestra jerarquía evolutiva parecía exigir –tenemos unos pocos miles más que las humildes moscas y nematodos–, cabe preguntarse si el control de los procesos celulares no dependerá más del estado químico del escenario real (la cromatina) en el que esas aún misteriosas transacciones se producen, que del tipo y número de genes que heredamos.

Antonio Rodríguez Campos es doctor en biología e investigador del Centre de Regulació Genòmica, Barcelona

* Glosario de Biomedia

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