Desarrollo de las extremidades

La mayoría de conocimientos que tenemos sobre los mecanismos que gobiernan el desarrollo de las extremidades en vertebrados se basan en estudios realizados en anfibios y en el pollo durante los últimos 50 años. Sin embargo, este extensivo trabajo nos ha demostrado que las regiones tisulares importantes de las que emanan moléculas clave para este proceso se encuentran conservadas a través de diversas especies desde la mariposa y la mosca, al ratón y al ser humano.

La forma tridimensional de los organismos se alcanza a través de un proceso llamado "formación del patrón" (patterning*) y en la mayor parte de los casos las características generales del plan de organización del individuo se establecen durante el proceso de embriogénesis* o desarrollo embrionario*. En el caso de las extremidades (anteriores y posteriores), la formación del patrón se establece como un proceso bifásico; primero las células se informan de que posición ocupan en el embrión; en la segunda fase, estas células interpretan esta información en términos de diferenciación apropiada. En las extremidades estos valores posicionales dependen de tres ejes fundamentales: el eje antero-posterior (AP), el eje dorso-ventral (DV) y el eje próximo-distal (PD), próximo o distante del cuerpo. Es decir, la posición antero-posterior indica a las células si están cerca o lejos de lo que será la cabeza, la posición dorso-ventral si están cercanas de lo que será la espalda, y la posición próximo-distal si serán células del brazo, del antebrazo o de la mano (en el caso de la extremidad anterior en el ser humano). De estos 3 ejes, los mecanismos que controlan el eje PD son los menos conocidos.

Durante la embriogénesis una parte de las células mesodérmicas* va a generar lo que se llama limb bud*, o blastema* de las extremidades, una especie de esbozo de lo que éstas serán ulteriormente. Un paradigma que no ha cambiado en los últimos veinte años es el de la existencia de la llamada zona de progresión (ZP). Según este modelo, el destino de las células a lo largo del eje PD se especifica por el tiempo que éstas han pasado en la zona de progresión situada en la región distal del blastema. Así, las células en esta zona de progresión se dividen constantemente, y las que dejan esta zona en un tiempo relativamente corto adoptan destinos proximales (por ejemplo en el brazo) mientras que las células que restan más tiempo en la zona de progresión adoptan destinos distales (por ejemplo en la mano). Así las células son progresivamente "distalizadas" y programadas bajo la influencia de la región adyacente a la zona de progresión, llamada cresta ectodérmica apical (AER, apical ectodermal ridge). Esta hipótesis permitía integrar los resultados obtenidos en la década de 1970 por embriólogos y los resultados más recientes de biólogos moleculares, aunque siempre quedaban lagunas por explicar.

Los últimos resultados obtenidos por el grupo de Gail Martin de la Universidad de California en San Francisco, utilizando ratones en los que se han inactivado temporalmente varios genes* FGF (Fibroblastic Growth Factor, factores de crecimiento de fibroblastos y que han demostrado estar implicados en la distalización de las extremidades), y los experimentos realizados en el laboratorio de Cliff Tabin en Harvard Medical School (Boston) sugieren, como mínimo, revisar la interpretación del modelo de la zona de progresión.

El modelo alternativo que proponen se basa en atribuir una importancia crucial a la apoptosis* (muerte celular programada) y la disminución de la proliferación celular en el control de la formación del patrón próximo-distal. Al intentar definir el tamaño de la zona de progresión se dieron cuenta que las células conocían su "destino próximo-distal" muy tempranamente, se disponían luego en la zona de progresión y se dividían. Así, la zona de progresión y el tiempo que las células resten en ella no serían la clave del destino próximo-distal (brazo, antebrazo o mano), sino que éste dependería del equilibrio establecido entre apoptosis y proliferación de las células situadas en la zona de progresión bajo el control de FGF (Fibroblastic Growth Factor, factores de crecimiento de fibroblastos), que se expresan en la región adyacente. Con estos nuevos resultados se pueden reinterpretar no sólo los experimentos previos de embriología, sino también algunos resultados recientes muy difíciles de casar con el modelo clásico.

La propuesta de este nuevo modelo causó un "shock" en la comunidad científica. A partir de ahora se requerirá un proceso de análisis de datos partiendo de una hipótesis distinta y se espera que en los próximos años algunas de las cuestiones clave que todavía quedan por comprender de este proceso de morfogénesis van a ser descifradas.

Asimetría izquierda-derecha

El cuerpo de los vertebrados presenta tres ejes distintos: anterior-posterior (AP), dorso-ventral (DV) e izquierda-derecha (ID). De los tres, el origen de la asimetría izquierda-derecha ha sido el menos estudiado, debido posiblemente a que es el último en determinarse durante el desarrollo embrionario, y a que el eje izquierda-derecha sólo adquiere un sentido cuando los otros dos ejes están ya establecidos. Este hecho no implica que sea menos importante que los otros dos.

Se pueden distinguir tres fases principales en el desarrollo del eje izquierda-derecha: 1) ruptura inicial de la simetría; 2) establecimiento de una expresión génica asimétrica; y 3) transferencia de la información posicional a los órganos en desarrollo.

Así como las dos últimas fases parecen estar conservadas en todos los vertebrados, no conocemos todavía un mecanismo conservado que establezca la asimetría inicial izquierda-derecha, ni sabemos como se establece el eje izquierda-derecha con respecto a los ejes antero-posterior y dorso-ventral. Sin embargo, de las tres estrategias posibles implicadas en este proceso (más información: http://www.biomeds.net/biomedia/R14/noticia1.htm), cada vez tenemos más evidencias de que en el ratón durante los primeros estadios de desarrollo embrionario, una estructura llamada nodo (el equivalente del organizador en los anfibios o nodo de Hensen en el pollo) es la que confiere lateralidad al embrión.

Experimentos realizados en varios laboratorios, entre ellos el de Martina Brueckner en la Universidad de Yale (New Jersey), demuestran la importancia de la rotación de los cilios de las células del nodo (hipótesis del "nodal-flow") en el establecimiento de esta asimetría inicial. Esta hipótesis postula que la rotación ciliar del nodo generaría un flujo de moléculas (determinantes izquierdos) desde el nodo hacia la parte izquierda del embrión, lo que conferiría la primera asimetría izquierda-derecha. Los experimentos que han llevado a apoyar esta hipótesis son varios y bastante impresionantes. Se generaron ratones transgénicos mutantes para un gen que codifica para una proteína motora de los cilios del nodo llamada LRD (left-right dynein = dineína derecha-izquierda), y se observó que los cilios del nodo de estos embriones mutantes que no la tenían (LDR-/-) no presentaban rotación y por lo tanto no se generaba un flujo de moléculas que generara la asimetría inicial. El resultado final era que los ratones adultos presentaban una organización al azar de los órganos internos (por ejemplo, el corazón estaba a la derecha en lugar de a la izquierda). Los últimos resultados obtenidos por este grupo tratan de caracterizar cuál es el domino de la proteína LRD responsable del nodal flow. Se ha visto que mutaciones en ciertas regiones de LRD generan cilios con una rotación opuesta o bien cilios hipofuncionales (que se mueven mucho más lentamente) y que se traducen en desorganizaciones o inversiones de los órganos en el adulto.

Estos resultados son muy interesantes y actualmente se están comparando los conocimientos obtenidos en el ratón con las enfermedades descritas en los humanos. Por ejemplo, en los pacientes que sufren el síndrome de Kartagener y por lo tanto presentan anomalías en la disposición de sus órganos en el eje izquierda-derecha, sus cilios celulares tienen problemas de motilidad.

Lo que parece completamente aceptado es que el establecimiento de la asimetría inicial es diferente en distintos vertebrados. Luego, la paradoja es: ¿por qué estando las asimetrías del cuerpo tan bien conservadas en distintas especies, las vías de desarrollo utilizadas no lo están?

* Glosario Biomedia

Más información en Biomedia:
Una cascada molecular determina la asimetría corporal de los animales. Cristina Pujades (08/11/00)
Una molécula de adhesión implicada en la asimetría izquierda-derecha en vertebrados. Cristina Pujades (14/06/00)
Dossier: Biología del desarrollo

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