En 1988 el Consejo Nacional de Investigación de Estados Unidos nombró un comité para iniciar el proyecto de secuenciación del genoma humano, recomendando también que se secuenciasen otros genomas como bacterias, levaduras, gusanos, moscas y ratones, así como el desarrollo de la tecnología necesaria para la consecución de estos objetivos. Por otra parte, se hacía hincapié en la investigación respecto a las implicaciones éticas, legales y sociales derivadas del conocimiento de la secuencia del genoma humano.

A finales de 1990 se estableció un consorcio público para determinar la secuencia del genoma humano que implicaba a 20 laboratorios y a cientos de investigadores de los Estados Unidos, el Reino Unido, Japón, Francia, Alemania y China. El 15 de febrero del año 2001, el consorcio público publicaba en la revista Nature un borrador de la secuencia del genoma humano que está disponible gratuitamente para toda la humanidad. Simultáneamente, se publicaba el mismo día en la revista Science por la compañía americana Celera Genomics otro borrador de la secuencia del genoma humano.

En el último cuarto del siglo XX y en los primeros años de este siglo hemos conocido la secuencia completa de 600 virus y viroides, 205 plásmidos, 185 orgánulos, 31 eubacterias, 7 archaebacterias, 1 hongo (la levadura de cerveza Saccharomyces cerevisiae), la planta Arabidopsis thaliana y dos variedades de arroz, varios animales (la mosca del vinagre Drosophila melanogaster, el gusano Caenorhabditis elegans, el pez fugu y el ratón ), y se han publicado dos secuencias de gran importancia desde el punto de vista de la medicina; la del parásito Plasmodium falciparum causante de la malaria, y la del mosquito Anopheles gambiae cuya picadura transmite esta enfermedad. El conocimiento de las secuencias de los genomas del parásito y del mosquito abre la puerta a nuevos tratamientos contra la enfermedad y al desarrollo de nuevas técnicas para controlar a los mosquitos transmisores de la misma.

Un dato que ha resultado ser una sorpresa en la secuencia del genoma humano es el número de genes relativamente bajo (unos 30 000) comparado con otros genomas secuenciados. Por ejemplo, con los 6000 de la levadura de la cerveza Saccharomyces cerevisae, los 14 200 de la mosca del vinagre Drosophila melanogaster, los 19 100 del gusano Caenorhabditis elegans y los 26 000 de la planta Arabidopsis thaliana. Lo que parece claro es que cada gen en el genoma humano puede codificar a unas cinco proteínas distintas debido al sistema de procesamiento alternativo que tiene lugar en el RNA mensajero. Por el contrario, los organismos mencionados antes tienen un nivel de procesamiento considerablemente menor.

¿Qué hemos aprendido de la secuenciación del genoma humano? Que solamente un 1,5%, es decir 48 millones de nucleótidos de un total de 3200 millones son genes que codifican para proteínas. La mayor parte del DNA es lo que se ha llamado DNA basura (junk DNA), aunque de momento, se desconoce si existe alguna función para esta enorme cantidad de DNA basura.

Una pregunta importante es ¿de dónde vienen nuestros genes? La mayor parte de ellos de un pasado lejano desde el punto de vista evolutivo. Las funciones celulares más elementales, tales como el metabolismo básico, la transcripción del DNA en RNA, la traducción del RNA en proteínas, o la replicación del DNA, evolucionaron sólo una vez y han permanecido muy estables desde la evolución de los organismos unicelulares como las levaduras y las bacterias.

Comparación de genomas

Otra cuestión relevante es: ¿qué diferencia un organismo de otro? El equipo de Celera Genomics ha presentado datos en los que se pueden observar en los vertebrados la aparición de dos tipos de genes: los que son específicos de sus capacidades características, tales como la complejidad neuronal, la coagulación de la sangre o la respuesta inmune adquirida, y aquellos que confieren mayores capacidades generales, tales como genes para la señalización intra e intercelular, desarrollo, muerte celular programada o control de la expresión génica.

Un genoma cuya secuencia completa se espera con enorme interés es el del chimpancé, aunque datos preliminares indican que la diferencia genética entre el chimpancé y el ser humano es de tan sólo el 1%. Sin embargo, muchos investigadores dudan que una comparación de la secuencia del ser humano y del chimpancé nos vaya a revelar los mecanismos que determinan la capacidad de hablar, la capacidad de razonamiento abstracto, la adquisición de la posición erecta, etc. Parece probable que estas características y capacidades hayan surgido de pequeños cambios, por ejemplo, en la regulación génica, en el procesamiento de proteínas, en las interacciones entre las proteínas, que no se hacen aparentes por la simple inspección de la secuencia de los genomas y que requerirán mucho más trabajo con el estudio de lo que se ha llamado proteómica, es decir, determinar las proteínas especificadas por los distintos genes así como la función de las mismas.

Otro dato interesante que se ha revelado de la comparación de las secuencias del genoma del gusano y del ser humano es que aproximadamente un 36% del genoma del gusano, unos 7000 genes, son esencialmente los mismos que los de los humanos y los de otros organismos, y son los que contienen las instrucciones para ejecutar los procesos más básicos de la célula y del desarrollo del organismo. Por otra parte, la comparación de los genes de la mosca Drosophila con 289 genes humanos asociados a enfermedades ha indicado que 117 genes de la mosca están relacionados con dichos genes humanos. Por ejemplo, se han encontrado genes relacionados con el cáncer y con la neurofibromatosis, entre otros.

También es de señalar la importancia del descubrimiento de la función de los genes Hox, que especifican el desarrollo y diferenciación de las diversas regiones del cuerpo y cuya función es universal para todo el Reino Animal, incluyendo la especie humana. Muchas anomalías congénitas que aparecen en los seres humanos se deben a disfunción de los genes hox. Uno de estos genes, que está conservado en moscas, ratones y humanos, dirige la construcción del intestino posterior y el ano en humanos, lo que permitirá en el futuro tratar o prevenir diversas malformaciones congénitas y ciertos tumores de colon.

Factores moleculares implicados con el envejecimiento

También se han identificado mutaciones de un gen en la mosca que hacen que ésta viva más de 100 días en lugar de los 60 a 80 que vive normalmente. En el ser humano existe un gen similar. En relación con el tema del envejecimiento se ha encontrado un gen en el gusano Caenorhabditis cuya desactivación hace que el gusano viva tres veces más de lo normal. Es importante indicar que dicho gen del gusano, cuando no funciona, hace que las células metabolicen menos glucosa y produzcan menos radicales libres, que son dañinos para la célula. Como he comentado, los gusanos y las personas comparten muchos procesos fundamentales, y la conexión entre el metabolismo de la glucosa, la producción de radicales libres y el envejecimiento puede ser uno de ellos.

Otro factor importante en el envejecimiento son los telómeros y la telomerasa. En las células somáticas normales los cromosomas se acortan en cada división celular, lo que no es un problema inmediato ya que cada cromosoma termina en un telómero, una estructura muy redundante que contiene miles de copias de una secuencia de DNA de 6 nucleótidos. Por el contrario, en las células germinales «inmortales», que expresan telomerasa, no se acorta su DNA durante la división celular.

Sin embargo, las células somáticas normales que mediante técnicas de biotecnología expresan telomerasa rompen la barrera de la senescencia. Así, células que normalmente envejecerían después de 50-55 divisiones, se pueden dividir más de 100 veces y permanecen «jóvenes».

Varias aplicaciones terapéuticas muy importantes se derivan de la capacidad de aumentar la duración de vida de las células sanas de una persona. Así por ejemplo, la obtención de células de la piel rejuvenecidas para tratar ulceración crónica de la piel; células epiteliales de pigmento de retina para tratar la degeneración macular; o células progenitoras para transplantes de médula ósea.

Por otra parte, puesto que el 86% de los cánceres expresan telomerasa, se están desarrollando drogas que inhiban a dicha proteína.

Individualidad genética y medicina

Una pregunta de un enorme interés es en qué se diferencian entre sí los genomas de cada persona. El Proyecto Genoma Humano ha descifrado los genomas de cinco personas, tres mujeres y dos hombres, entre los cuales hay un asiático, un hispano, un afroamericano y un blanco europeo. De acuerdo con los datos obtenidos, no es posible distinguir una etnia de otra del análisis del genoma. Se calcula que el genoma de dos personas sólo se diferencia en un 0,2% y es esa cantidad tan pequeña la que hace único a cada individuo. Los seres humanos difieren entre sí en, aproximadamente, un nucleótido en cada mil nucleótidos. Esto es lo que se conoce como polimorfismos de un sólo nucleótido (single nucleotide polymorphisms o SNP). Si tenemos en cuenta los 3200 millones de nucleótidos en el genoma humano, esto se traduce en un total de 3,2 millones de SNP.

Los SNP son marcadores que pueden permitir a los epidemiólogos descubrir la base genética de muchas enfermedades. También pueden darnos información respecto a la respuesta de cada persona a las medicinas, lo que es importante para mejorar la especificidad de las drogas. Adicionalmente, el análisis de los SNP puede darnos la clave de la base genética de nuestras capacidades personales, como la capacidad para las matemáticas, la memoria, la coordinación física, e incluso la creatividad.

Variaciones en las secuencias del genoma marcan las diferencias en nuestra susceptibilidad a, o protección de, toda clase de enfermedades, en la edad de la aparición y severidad de la enfermedad, y en el modo en el que nuestros cuerpos responden al tratamiento. Por ejemplo, ya conocemos que diferencias en un sólo nucleótido en el gen apoE están asociadas a la enfermedad de Alzheimer, y que una simple deleción en el gen ccr5, receptor de quimioquinas, da lugar a resistencia al virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) y al sida.

Comparando los patrones y frecuencias de SNP en pacientes y controles, se podrá identificar qué SNP están asociados con qué enfermedades. Esta investigación nos traerá la medicina genética, con la cual el conocimiento de nuestra individualidad alterará muchos aspectos de la medicina.

Durante el siglo XX, los humanos no han sido la especie de elección para estudiar genética ya que no se podían producir mutaciones y observar el resultado de las mismas, algo que se podía hacer con animales modelo como la mosca del vinagre o incluso el ratón. Sin embargo, el siglo XXI, con el conocimiento de la secuencia del genoma humano, suministrará a los investigadores en genética un sistema del mayor interés para tratar de entender las características físicas y de comportamiento del ser humano. También se podrá estudiar cómo la variación natural da lugar a cada una de nuestras cualidades. Para algunos, existe el peligro de la «genomanía», es decir, pensar que todas las diferencias y similitudes están determinadas exclusivamente por la genética del individuo. Pero esto no es así; los genes y los genomas no actúan en el vacío, siendo el ambiente de una gran importancia en la biología humana. Así, la identificación de las variaciones de nuestros genomas mediante el mapa de SNP, será uno de los modos para entender mejor la influencia de la genética y el ambiente.

Genes y cáncer

Otro aspecto importante del conocimiento de las secuencias del genoma humano es el estudio de otros posibles genes implicados en el desarrollo de un cáncer, además de los ya identificados hasta la fecha.

En definitiva, todos los cánceres están causados por anomalías en la secuencia del DNA. A través de la vida de un individuo, el DNA de las células humanas está expuesto a la acción de agentes mutagénicos y sufre errores en la replicación, lo que produce cambios progresivos y sutiles en la secuencia del DNA de cada célula. Ocasionalmente, una de estas mutaciones somáticas altera la función de un gen crítico, suministrando una ventaja de crecimiento a la célula en la cual ha ocurrido la mutación, dando lugar a la aparición de un clon expandido derivado de dicha célula. Mutaciones adicionales en genes diana relevantes, seguido de expansión clonal, produce células que invaden los tejidos a su alrededor, produciendo metástasis. El cáncer es la enfermedad genética más común: una de cada tres personas en el mundo occidental desarrollan cáncer, y una de cada cinco personas mueren de cáncer. Hasta la fecha se han identificado más de 100 oncogenes y unos 30 genes supresores de tumores o antioncogenes. La versión normal del oncogen en la célula, el proto-oncogen, tiene funciones importantes en diversas rutas de señalización que regulan el desarrollo embrionario, la renovación celular en tejidos adultos, la diferenciación y la muerte celular programada. En células cancerosas las mutaciones en los proto-oncogenes desregulan su expresión y/o alteran su estructura.

Los genes supresores de tumores, también encargados de mantener el crecimiento celular normal, sufren mutaciones en las células cancerosas. Un número muy elevado de cánceres se deben a mutaciones en los genes supresores de tumores.

Entre un 5 y un 10% de los cánceres tiene un componente hereditario. En este caso, el análisis genético puede ser de gran ayuda. Por ejemplo, si una persona tiene predisposición al cáncer de colon, puede controlar salud mediante frecuentes colonoscopias o  si tiene predisposición al cáncer de mama se pueden realizar medidas de detección precoz como autoexploraciones, mamografías, etc.

El conocimiento que hemos adquirido en relación con el cáncer ya está permitiendo, y nos va a permitir, cada vez más, mejorar el diagnóstico, el tratamiento y la prevención de la enfermedad. Así, se ha obtenido una nueva generación de fármacos contra el cáncer más específicos y menos tóxicos que los que existen actualmente. Los médicos de este nuevo siglo buscarán en los tumores las mutaciones que contengan y tratarán de destruir las células cancerígenas con la herramienta más adecuada en cada caso.

Genes que producen enfermedades

Algunas de las enfermedades producidas por mutaciones de genes son monogénicas, causadas por mutación en un sólo gen. Muchas de ellas son neurodegenerativas como la corea de Huntington y varios tipos de ataxias, que se pueden predecir genéticamente con un 100% de seguridad, aunque los síntomas no aparezcan hasta la madurez del paciente. En la actualidad, no hay tratamientos efectivos para estas enfermedades por lo que las pruebas genéticas tienen un valor sólo informativo. Otro ejemplo distinto es la hipercolesterolemia familiar, en la que se produce un aumento del colesterol desde la niñez provocando un alto riesgo de infarto, angina de pecho o ataque cerebral. Pero en este caso, el riesgo puede evitarse con tratamientos para reducir el colesterol, por lo que el diagnóstico de esta enfermedad tiene una gran importancia. Existen también enfermedades metabólicas para las que existe diagnóstico genético y su posible prevención con dietas o tratamientos adecuados.

Otras enfermedades como las cardiovasculares, la diabetes, el Alzheimer, la obesidad y el 90% de los cánceres, entre otras, no dependen de un sólo gen sino de varios genes. La mayor parte de los casos de cáncer se deben a mutaciones en varios genes, muchas de las cuales se producen a lo largo de la vida del individuo debidas al tabaco, la radiación solar, los aditivos o transformaciones de los alimentos, etc.

Una vez identificada una enfermedad producida por mutación de un gen, se puede recurrir a la terapia génica que es la manipulación orientada a insertar genes que expresan la actividad deseada. Una de las técnicas empleadas para introducir el transgen de interés en la célula diana es el uso de vectores retrovirales que eventualmente se integrarán en el DNA celular llevando consigo el gen de interés. En cualquier caso, la terapia génica actual se restringe a las células somáticas ya que la manipulación del linaje germinal no está permitida. En la actualidad, hay ya una serie de enfermedades que son candidatas a la terapia génica y es de esperar que el futuro suministre tecnologías adecuadas para introducir un gen normal allí donde el gen existente estaba alterado.

El conocimiento de los genes implicados en la enfermedad, de sus mecanismos de control y del efecto de los SNP y las mutaciones permitirá realizar el diagnóstico, la prevención y la terapéutica de las enfermedades.

Selección genética

Otro tema de un gran interés que vale la pena comentar, aunque sea brevemente, es la selección de embriones para obviar problemas de enfermedades genéticas. Ha sido muy debatido el caso de unos padres de Estados Unidos que, mediante fecundación in vitro, con diagnóstico preimplantacional, han engendrado un niño libre de la anemia de Fanconi que padece su hermana, con el propósito de que la niña pudiera disponer de un donante de células madre idóneas para tratar su enfermedad.

En España nacieron en 1993 las dos primeras niñas tras recurrir al diagnostico preimplantacional. Actualmente, existen más de 50 enfermedades de las que se puede realizar diagnostico preimplantacional, entre ellas la fibrosis quística, el síndrome de Down, la corea Huntington o la distrofia muscular de Duchenne. De hecho, en España nació recientemente un hijo sano de padres portadores del gen de la fibrosis quística.

En Estados Unidos nació un niño seleccionado para que no tuviese una predisposición genética al cáncer. Se trata de la enfermedad de Li-Fraumeni que predispone al individuo que la padece al cáncer debido a una mutación en el gen p53, que es un gen supresor de tumores. Los enfermos de Li-Fraumeni tienen un 87% de probabilidad de desarrollar cáncer. Mediante la técnica de fertilización in vitro se obtuvieron 18 embriones, los cuales se analizaron genéticamente para ver si portaban el gen defectuoso. De ellos, 11 eran defectuosos y 7 correctos, dos de los cuales se implantaron en el útero de la mujer que dio lugar a un hijo sano. El investigador que realizó dicho experimento planteó un aspecto ético. Comentó que mediante la técnica de amniocentesis se puede saber si un feto tiene potencial de desarrollar en el futuro ciertas enfermedades, pero que él no practicaría un aborto basándose únicamente en la predisposición genética. Sin embargo, dijo «no tendría dudas para realizar una selección en sus primeros estadios e implantar un embrión que no contenga genes que predisponen a una enfermedad».

También nació una niña seleccionada genéticamente para evitar una mutación que predispone a padecer Alzheimer antes de los 40 años. De hecho, la madre de la niña que contiene el gen mutado, tiene una hermana que desarrolló Alzheimer a los 38 años, un hermano con problemas de memoria a partir de los 35 años, y su madre murió a los 42 años después de padecer problemas neuronales y de memoria.

Arthur Caplan, director del Departamento de Bioética de la Universidad de Pensilvania plantea la potencialidad de las enfermedades a largo plazo y dice: «¿Tiene sentido hacer selección de embriones por enfermedades que se pueden producir dentro de 40 o 50 años? Puede que para entonces ya tengan cura».

Evidentemente, aquí se plantean también problemas éticos como, por ejemplo, qué hacer con los embriones sobrantes del diagnostico preimplantacional. O la polémica que se suscitó en Estados Unidos sobre si es lícito engendrar a una persona para que sirva de donante para salvar a otra persona. O la elección de sexo para evitar la transmisión de la hemofilia que sólo la adquieren los hombres. O, simplemente, la elección de sexo por cuestiones personales.

Todos estos temas tendrán que discutirse y deberán adoptarse decisiones que den lugar a leyes que permitan acceder a tecnologías que produzcan beneficios terapéuticos sin transgredir normas éticas esenciales.

Caracterización de nuevos genes

¿Que queda por hacer en el conocimiento de la secuencia del genoma humano? Una vez completada la secuencia que recientemente ha permitido llenar todos los huecos o gaps que existían, el paso siguiente es la caracterización de nuevos genes. En este sentido, el conocimiento de la secuencia del genoma del ratón ya ha ayudado mucho. Se ha publicado recientemente dicha secuencia con la sorpresa de que el genoma humano y el del ratón comparten el 99% de sus genes. Gracias a esto, se han podido identificar 1200 genes humanos que habían pasado inadvertidos. Como ejemplo de similitud entre el genoma humano y el del ratón se puede citar que ratones con mutaciones en el gen supresor de tumores p53 tienen una propensión al cáncer similar a la de los humanos con mutaciones en el mismo gen. Esto abre la puerta para realizar experimentos para tratar de encontrar un fármaco que elimine esa propensión. En ratones se pueden hacer una serie de experimentos que son factibles en humanos como son: inactivar el gen, repararlo, modificarlo en el tubo de ensayo y reintroducirlo en el ratón, etc. Es decir, el conocimiento de la secuencia del genoma del ratón hará posible el estudio de casi todas las enfermedades humanas en el ratón, un modelo de laboratorio cuya genética se lleva estudiando durante más de 100 años.

De la secuencia a la función

La secuencia del genoma humano debe llevar al conocimiento sistemático de la función de los genes. Para ello, se deben estudiar la expresión de RNA y proteínas, la localización de proteínas, las interacciones proteína-proteína, entre otros. Para hacer realidad la promesa del Proyecto del Genoma Humano se necesitará el trabajo de decenas de miles de científicos en todo el mundo, tanto académicos como investigadores de la industria. Este trabajo tendrá profundas consecuencias a largo plazo para la medicina, lo que conducirá a la elucidación de los mecanismos moleculares de la enfermedad, y por tanto, facilitará el diseño de diagnósticos racionales y terapéuticos de acuerdo con dichos mecanismos.

Pero la ciencia es sólo una parte del reto. Se debe implicar a la sociedad en una gran parte del trabajo que queda por hacer. Se requerirán comprensión y sabiduría para asegurar que los beneficios sean implementados ampliamente y equitativamente. Para ello, se deberá prestar atención especial a las implicaciones éticas, legales y sociales que surgen debido al paso acelerado de los descubrimientos genéticos.

Por otra parte, el proyecto del genoma humano además de su repercusión en medicina, va a tener una gran relevancia en una serie de áreas. Sin embargo, conviene advertir los posibles peligros de discriminación genética debido al conocimiento de la secuencia de los genomas de las personas. En este sentido, la UNESCO acaba de proponer a los gobiernos una declaración internacional sobre datos genéticos que, si se aprueba, impedirá que las características del DNA de cada persona puedan ser conocidas por terceros, en particular los empleadores y las compañías de seguros. El texto propuesto quiere evitar el uso discriminatorio de los genes que predisponen a algún tipo de enfermedad. Los datos genéticos obtenidos con fines médicos o científicos «no deberán utilizarse con otra finalidad» sin consentimiento del individuo.

Clonación

Los experimentos de clonación realizados hace cinco años abrieron las puertas para un futuro prometedor desde el punto de vista de sus aplicaciones terapéuticas, aunque no exento de problemas y de cuestiones éticas a debatir.

La oveja Dolly, nacida en 1996 en el Instituto Roslin de Edimburgo, fue el primer animal clonado de una célula adulta, algo que un año antes se había considerado imposible ya que sólo se había logrado la clonación partiendo de núcleos de células embrionarias pues se pensaba que sólo estas células tenían el poder de desarrollarse de forma totipotente.

La oveja Dolly se obtuvo transfiriendo el núcleo de una sóla célula madura de una oveja de 6 años a un óvulo del que se había eliminado el núcleo propio. La obtención de esta primera oveja clónica produjo fascinación y miedo, planteando a la vez lo que significa la vejez, ya que Dolly nació conteniendo un DNA de 6 años. Por otra parte, aunque la técnica utilizada para obtener la oveja Dolly no parecía viable para realizarla en humanos, ya que sólo uno de 277 huevos que recibieron el DNA de la célula adulta produjeron un animal sano, es evidente la preocupación que surgió con la posibilidad de clonar seres humanos. Como es obvio, en la actualidad está prohibida la obtención de seres humanos clónicos, aunque no la técnica de clonación cuando se usa para otros fines.

Así, el propio Instituto Roslin ha aplicado las técnicas de clonación para obtener ovejas que lleven genes de otros organismos que sean útiles. Se han conseguido ovejas que tienen el gen que produce la proteína humana llamada factor IX que utilizan personas hemofílicas para ayudar a que se coagule la sangre. También existe un rebaño de ovejas que producen en la leche la proteína humana Alfa antitripsina, empleada para el tratamiento de la fibrosis quística y el enfisema. Otros científicos están desarrollando técnicas para crear otros tipos de animales con un diseño genético a medida, abriendo así el camino a mejores modelos animales para el estudio de enfermedades genéticas, como productores de proteínas terapéuticas, como dadores de órganos, entre otros.

Dos años después del nacimiento de Dolly, nacieron en Japón dos terneras clónicas a partir de células de una vaca adulta, lo que abrió el camino para obtener terneras que produjeran carne y leche de mejor calidad y en mayor cantidad. Diversas compañías han desarrollado terneras transgénicas que produzcan albúmina humana, proteína de la sangre utilizada para tratar a personas que hayan sufrido grandes pérdidas de sangre. También se trata de desarrollar vacas transgénicas que produzcan otras proteínas humanas de la sangre tales como fibrinógeno, factor VIII y factor IX.

Posteriormente, se ha realizado con éxito la clonación de tres cabras. La cabra adulta que se usó como material de partida estaba modificada genéticamente para obtener en su leche una proteína humana, la antitrombina III que se usa para evitar coágulos. El proyecto es generar diversos tipos de animales modificados genéticamente con la intención de fabricar hasta 50 proteínas distintas en su leche entre las que se incluyen anticuerpos, hormona del crecimiento humano y otros productos relacionados con la coagulación.

También nacieron cinco cerdos clonados con un gen inactivado. Dicho gen hace que las células porcinas resulten extrañas al organismo humano, el cual activa su sistema inmune para destruirlas en caso de trasplante. Aunque el camino hasta llegar a humanos está lejos, la primera aplicación que se espera es el trasplante de células productoras de insulina para el tratamiento de la diabetes. Los cerdos son los animales más adecuados para los trasplantes de animales a humanos ya que el tamaño de sus órganos es muy similar al de humanos y los sistema inmunológico son muy parecidos. Por otra parte, se ha utilizado durante años insulina de origen porcino en el tratamiento de la diabetes y muchas de las válvulas cardíacas implantadas en humanos proceden de los cerdos, que también han suministrado tejidos para injertos de piel en casos de quemaduras graves.

Es evidente que, aunque se hayan podido clonar toda la serie de animales que he comentado, existe un rechazo total en la comunidad científica y en la sociedad, a la clonación reproductiva de seres humanos que se considera irresponsable y criminal. El propio creador de la oveja Dolly ha alertado que en la clonación se produce una desregulación de los genes que tienen que reprogramarse de un modo correcto. Se ha encontrado, por ejemplo, que ratones clonados por la técnica de la transferencia nuclear utilizada para la oveja Dolly tienen anormalidades genéticas. Esto indica claramente que la clonación es peligrosa como técnica de reproducción y debe prohibirse. En una reunión de expertos en la Academia de Ciencias de Estados Unidos, se advirtieron de los riesgos de la reprogramación de los genes. Por otra parte, Europa, Alemania y Francia pidieron una convención universal en la ONU que prohíba la clonación humana para la reproducción. La CE también se opone a la clonación reproductiva humana.

Clonación de embriones humanos con fines terapéuticos

El trabajo de Thomson y colaboradores de la Universidad de Wisconsin, publicado en 1998, se basó en la obtención de células madre a partir de embriones humanos producidos por fertilización in vitro, donados por individuos después del consentimiento informado y de la aprobación de un panel institucional. Los embriones se cultivaron hasta el estado de blastocisto y se obtuvieron cinco líneas de células madre de cinco embriones independientes. Las células madre mantenían el potencial de formar derivados de las tres capas germinales embrionarias, que incluye el epitelio del intestino (endodermo), el cartílago, huesos, músculo liso y músculo estriado (mesodermo), y el epitelio neural, los ganglios embrionarios y el epitelio escamoso estratificado (ectodermo).

La diferenciación de células madre humanas en distintos tejidos tiene una enorme importancia ya que estos tejidos serán útiles en distintas terapias. Por ejemplo, cartílagos o tejidos óseos para tratar fracturas o la osteoporosis, piel para quemados, células hepáticas para enfermos de cirrosis, neuronas para enfermedades tales como el Alzheimer o el Parkinson.

Pocos meses después de la publicación de Thomson y colaboradores se ha mostrado que células madre embrionarias convertidas en células neuronales e inyectadas en fetos de ratas o en ratas recién nacidas con una enfermedad neurológica en la cual faltaba la cubierta alrededor de las fibras nerviosas, producían células del sistema nervioso capaces de promover el crecimiento de la cubierta de mielina para ayudar a la función nerviosa normal. Según un neuropatólogo de la Universidad de Bonn: «Este es el primer estudio que muestra que células madre embrionarias pueden usarse para la reparación del cerebro y la médula espinal en un modelo animal para una enfermedad neurológica humana».

En otro estudio se ha encontrado que las células madre embrionarias pueden ayudar a reparar el músculo cardíaco dañado y mejorar la función cardiaca después de un ataque al corazón.

También se ha publicado que células madre embrionarias humanas podían convertirse en células sanguíneas, lo que puede llevar al tratamiento de la leucemia, el linfoma y otros desórdenes de la sangre.

El aislamiento de células madre humanas pluripotentes ha abierto un debate importante sobre la investigación con embriones humanos, entre otros aspectos, el de la fuente de las células madre.

Además del uso de los embriones humanos para obtener células madre que se diferencien en tejidos, también se pueden obtener éstas del cordón umbilical de los recién nacidos, lo que ha llevado a la creación de bancos de sangre de cordón umbilical para obtener células madre del sistema hematopoyético útiles para el transplante autólogo para el tratamiento de muchas enfermedades, tales como neoplasias del sistema hematopoyético (leucemias agudas, leucemia meiloide crónica, mieloma múltiple, etc ) así como otras enfermedades no neoplásicas (osteoporosis, talasemias, inmunodeficiencias congénitas, anemia aplásica, anemia de Fanconi, etc.).

Alternativamente al uso de embriones humanos resultantes de procesos de fertilización in vitro o resultantes de transferencias nucleares mediante la técnica utilizada para la obtención de la oveja Dolly, otra vía alternativa es la utilización de células madre a partir de células adultas aunque éstas son sólo multipotentes, a diferencia de las células madre aisladas de embriones que son pluripotentes.

Los investigadores creen que los estudios deben ir por ambos caminos; la obtención de células madre de embriones y las obtenidas de órganos adultos.

Otra alternativa es la obtención de células madre a partir de embriones no viables. ¿Cómo se producen estos embriones inviables? Normalmente, la fecundación de un óvulo la realiza un espermatozoide, pero en un 5% de los casos la fecundación de un óvulo la realizan dos espermatozoides, en vez de uno, dando lugar a un embrión con tres copias del genoma, que es totalmente inviable. La extracción de uno de los tres núcleos permite obtener un blastocisto útil para conseguir células madre. Si este tipo de experimentos tiene éxito, esta sería otra alternativa más para la obtención de células madre con fines terapéuticos.

Situación legal del uso de embriones humanos para la clonación terapéutica

El Parlamento británico, a petición del Gobierno, aprobó la clonación terapéutica usando embriones humanos, tanto resultado de los procesos de fecundación in vitro, como por técnicas de transferencia nuclear similares a las usadas para clonar la oveja Dolly.

En Estados Unidos, después de un largo debate, se financia la investigación con 64 líneas de células madre que ya existen, pero no se va a permitir la creación de nuevas líneas. De estas 64 líneas, sólo 20 están en manos de laboratorios privados de Estados Unidos. Las otras 44 están en Suecia (24), India (10), Australia (6) e Israel (4). La Academia de las Ciencias de Estados Unidos ha pedido al Gobierno poder investigar sin trabas sobre células madre ya que considera demasiado restrictiva la regulación de la Administración Bush. La máxima institución científica norteamericana insta a la ampliación de fondos públicos para investigar con células madre embrionarias y al establecimiento de mecanismos que garanticen el acceso de toda la comunidad científica a las investigaciones. Asimismo, considera positiva la clonación de embriones para la obtención de células madre, aunque por supuesto insiste en la prohibición de clonar seres humanos con fines reproductivos.

En España estamos a la espera de que se apruebe una ley que permita trabajar con los embriones humanos que existen como resultado de los procesos de fecundación in vitro.

Es importante señalar que los fondos de la Unión Europea sólo financiarán la investigación con células madre embrionarias a aquellos países cuya legislación permita trabajar en estas áreas. Por tanto, países cuya legislación sobre estos temas no se adecua al avance científico, se quedará fuera científica y económicamente.

Por otra parte, la Fundación Europea de la Ciencia (ESF), el organismo consultivo científico más influyente independiente de Bruselas, publicó en junio del 2001, un informe muy completo y bien elaborado, asesorado por investigadores de distintos países europeos. Recomienda que se siga adelante con la investigación sobre células madre derivadas de embriones, tejido fetal y adultos, en paralelo. En este momento una cuestión clave son las diferencias de los distintos tipos de células madre derivadas de embriones humanos, fetos o de tejido adulto. Por ejemplo, la facilidad de multiplicarse en cultivo, su longevidad en cultivo en el laboratorio, la naturaleza de los tipos de células maduras que se pueden inducir a partir de ellas, y las señales moleculares que producen dichos cambios.

Por supuesto, la ESF recomienda que esta investigación sea regulada de forma apropiada y urge a todos los países europeos para que regulen y controlen este tipo de investigación.

Para concluir, podríamos decir que estamos en una fase de experimentación con células madre humanas en la cual debemos estar abiertos a las distintas posibilidades que se nos ofrecen: por una parte, la obtención de células madre a partir de células adultas de las que se puedan derivar distintos tejidos, y por otra, la obtención de células madre a partir de embriones humanos congelados resultado de los procesos de fertilización in vitro, a partir de embriones humanos obtenidos utilizando la técnica de transferencia nuclear usada por primera vez para la clonación de la oveja Dolly, o a partir de embriones inviables. Todas estas técnicas deberían utilizarse con el objetivo de conseguir la clonación terapéutica que podría aplicarse para curar determinadas enfermedades como la diabetes, el Parkinson, el Alzheimer, etc. En ningún caso, la utilización de estas técnicas debe llevar a la clonación reproductiva.

Respecto a las leyes, deberían adecuarse del modo más rápido posible a los avances científicos.

También nos podríamos plantear si las leyes en estos temas debiesen ser nacionales, europeas o universales. Puesto que esto último sería muy difícil y puesto que estamos en la Unión Europea, creo que en el Parlamento Europeo deberían discutirse estos temas para dar lugar a leyes que incluyan a todos los países de la Unión Europea. El estudio y las recomendaciones realizadas por la ESF podrían ser una base para desarrollar unas leyes que fuesen aceptadas, al menos, por los países miembros de la UE.

Creo que con esta exposición se ha hecho evidente la necesidad de discutir y de tratar desde un punto de vista ético desarrollos recientes de la investigación biomédica. Espero que en España no nos quedemos rezagados en este asunto tan importante y sepamos asumir los retos que tenemos por delante.

Margarita Salas es profesora y doctora del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CSIC–UAM)

Más información en Biomedia:
El impacto mediático en la secuencia del genoma humano, Manuel Perucho (05/07/00)
El mapa del genoma humano en sociedad, Cristina Junyent (28/06/00)
Entrevista a Roderic Guigó, Annia G. Domènech (12/04/00)
Dossier: Genómica

Más información en la red:
Biología y biomedicina. CSIC: http://www.csic.es/hispano/area2.htm
Fundación Víctor Grífols i Lucas: http://www.grifols.com/fundacio/

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