Los ensayos clínicos en humanos representan una herramienta muy importante para el avance de la farmacología clínica; a través de ellos se obtienen datos de gran valor científico que permiten a los expertos determinar la eficacia y la seguridad de los tratamientos de los que disponemos hoy en día en nuestras farmacias y hospitales. Así mismo, estos ensayos son un requisito indispensable para los nuevos medicamentos que pretendan comercializarse en nuestro país, debiendo superar estudios de farmacocinética, farmacodinámica, tolerabilidad y dosis-respuesta, entre otros.

Estos ensayos clínicos se llevan a cabo en hospitales públicos o privados con pacientes o voluntarios sanos (dependiendo de la fase en la que se encuentre el estudio). Normalmente, son promovidos por los grandes laboratorios farmacéuticos, aunque también surgen iniciativas impulsadas, de forma independiente, por médicos o por científicos pertenecientes al ámbito académico.

Cabe destacar, además, en los ámbitos en los que se pueden desarrollar estos ensayos, que su realización es un proceso largo y complejo que requiere de la intervención de equipos multidisciplinares de expertos. Estos grupos de expertos están formados por el personal médico investigador, que realiza la inclusión de pacientes en el estudio y su seguimiento a lo largo del mismo; los profesionales de la industria farmacéutica, que gestionan la puesta en marcha del ensayo y supervisan su correcta realización; los trabajadores de la administración pública, que gestionan la concesión de todos los permisos necesarios para la realización de un ensayo, y los miembros de los comités éticos de investigación clínica que evalúan los protocolos a fin de que éstos cumplan los requisitos éticos exigidos, entre otros.

Todos estos procesos están regulados mediante un marco legal propio y una serie de documentos que establecen las bases éticas y metodológicas en las que se sustenta la investigación clínica en humanos. Estos documentos son las Normas de Buena Práctica Clínica (BPC o GCP, Good Clinical Practices), establecidas por primera vez en Estados Unidos en 1970 por la Conferencia Internacional sobre Armonización (ICH) y de obligado cumplimiento en España desde 1990; y la Declaración de Helsinki, de la Asociación Médica Mundial, redactada por primera vez en 1964 y cuya última actualización se hizo en el año 2000 en Edimburgo.

Las normas de BPC son una serie de pautas que establecen los requisitos sobre cómo se deben diseñar y llevar a cabo los ensayos clínicos con medicamentos. Además,  garantizan por un lado la validez de los datos obtenidos mediante estos estudios y, por otro, el respeto de los derechos y la integridad y confidencialidad de los sujetos que participan en ellos. La Declaración de Helsinki contempla y recoge todos aquellos principios éticos en los que se debe basar la investigación médica (farmacológica o no) en seres humanos.

Respecto al marco legal citado anteriormente, conviene comentar primero la situación que se daba en España hasta el pasado 1 de mayo de 2004. La investigación clínica en nuestro país estaba regulada hasta esa fecha, centrándose estrictamente en la realización de ensayos clínicos y dejando al margen la normativa relacionada con la comunicación de reacciones adversas, por tres documentos: (1) la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del Medicamento (Título III); (2) el Real Decreto 561/1993, de 16 de abril, por el que se establecen los requisitos para la realización de ensayos clínicos con medicamentos; (3) y la Circular Nº 15/2001 de la Agencia Española del Medicamento (Aplicación del RD 561/1993, de 16 de abril, sobre realización de ensayos clínicos con medicamentos.

El pasado 4 de abril de 2001 se hizo pública la Directiva 2001/20/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, relativa a la aproximación de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas de los Estados miembros sobre la aplicación de buenas prácticas clínicas en la realización de ensayos clínicos de medicamentos de uso humano. Mediante esta nueva directiva se pretendía unificar criterios y procedimientos entre los diferentes Estados miembro de la CE. Además, se buscaba facilitar el reconocimiento mutuo de resultados, y optimizar y agilizar los trámites asociados a la puesta en marcha de un ensayo clínico como son la solicitud de la aprobación del ensayo por la Administración y su evaluación por un comité ético de investigación clínica. A fin de conseguir esta optimización, la nueva directiva debía ser adoptada por cada estado miembro, en el plazo de tiempo fijado,  mediante la trasposición a su legislación propia. Esta adaptación a la directiva europea se realizó definitivamente en España el pasado 1 de mayo de 2004 gracias a la implantación del nuevo Real Decreto de ensayos clínicos (RD 223/2004, de 6 de febrero, por el que se regulan los ensayos clínicos con medicamentos), que deroga al anterior RD 561/1993.

El nuevo RD 223/2004 introduce una serie de cambios relevantes con respecto al anterior que merece la pena comentar: (1) se prohíben explícitamente los ensayos clínicos con medicamentos de terapia génica que produzcan modificaciones en la identidad génica de la línea germinal del sujeto participante; (2) se establecen nuevos artículos que regulan la realización de ensayos con menores de edad y sujetos incapacitados, además de la obtención del consentimiento informado en situaciones de urgencia; (3) en relación con la seguridad, se aumenta el importe mínimo en concepto de responsabilidad civil por sujeto incluido en el ensayo, así como el sublímite de capital asegurado máximo por ensayo y año; (4) el nuevo RD obliga al promotor del ensayo a facilitar a los sujetos participantes un punto de contacto donde puedan obtener más información sobre el estudio, y a publicar los resultados del mismo (tanto positivos como negativos) en revistas científicas especializadas y con mención al comité ético que lo evaluó; (5) se amplía considerablemente el apartado dedicado a la comunicación de acontecimientos adversos; (6) en cuanto a la calificación de producto en fase de investigación (PEI), necesaria para poder realizar ensayos clínicos con cualquier nuevo fármaco, el nuevo RD elimina la necesidad de solicitar dicha calificación en España para un determinado producto si éste ya la ha obtenido con anterioridad en algún otro país de la CE, además desaparece la obligatoriedad de renovación bianual de la misma; (7) y en el apartado dedicado a las comunicaciones, se hace referencia por primera vez a la nueva base de datos europea de ensayos clínicos EUDRACT.

Los capítulos dedicados a los trámites administrativos con la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS) y con los Comités Éticos de Investigación Clínica (CEIC) merecen, por su complejidad y extensión, ser comentados a parte. En relación con los CEIC, los cambios más relevantes que introduce el nuevo RD son tres: (1) establece criterios unificados en cuanto a los plazos de evaluación de los protocolos y la documentación requerida para todos los CEIC acreditados en España, aspecto que pretende agilizar la obtención del dictamen de los comités; (2) obliga a la emisión de un «dictamen único» para todos los centros contemplados en el protocolo del ensayo clínico, emitido por un CEIC de referencia que podrá solicitar aclaraciones locales al resto de comités y que será elegido por el promotor del ensayo, agilizando así la aprobación del protocolo por parte de un comité ético ya que sólo debe solicitarse una vez y no para cada centro como obligaba el anterior RD; (3) y por último, el nuevo RD contempla la creación de un Centro Coordinador de Comités adscrito al Ministerio de Sanidad y Consumo.

Otros aspectos relacionados con los CEIC que se ven modificados por la implantación de la nueva normativa son, por ejemplo: (1) la periodicidad mínima de las reuniones de los comités para evaluar los ensayos, que pasa de ser fijada independientemente por cada CEIC a ser obligatoriamente y para todos ellos de una reunión al mes cómo mínimo; (2) y la composición mínima de los comités se aumenta de siete a nueve miembros, con la obligatoriedad de contar con la opinión de al menos un experto cuando se evalúen ensayos donde los sujetos participantes sean menores de edad o incapacitados.

En cuanto a los trámites con la AEMPS, y generalizando podría extenderse también a los CEIC, el nuevo RD fija mucho mejor que el anterior los plazos de tiempo de los que dispone el promotor para presentar su solicitud ante el organismo correspondiente. Al igual que los plazos de los que disponen la AEMPS o el CEIC de referencia para validarla y admitirla a trámite o solicitar aclaraciones (pudiéndose solicitar éstas una sola vez a lo largo de todo el proceso). Además, mejora los plazos de respuesta a dichas aclaraciones por el promotor, y los de emisión del dictamen o aprobación definitivos por parte del CEIC de referencia o la AEMPS. Asimismo, se unifican criterios en cuanto a los requisitos mínimos y la documentación requerida.

Por otra parte, en el nuevo RD se contemplan como casos especiales los ensayos clínicos que se realicen con medicamentos de terapia génica, terapia celular somática (incluida la terapia celular xenogénica) y aquellos que contengan organismos modificados genéticamente; estableciendo para ellos requisitos, documentación y plazos de tiempo diferentes a los del resto de ensayos clínicos «convencionales». Además, la nueva normativa permite gestionar en paralelo la aprobación del ensayo por parte de la AEMPS y la obtención del dictamen del CEIC de referencia, contribuyendo a agilizar un poco más todo el proceso.

Hasta ahora se han analizado las ventajas que puede tener, al menos a priori, la adaptación a la legislación española de la nueva directiva europea sobre ensayos clínicos en términos de unificación de criterios y documentación, reconocimiento mutuo de resultados, optimización de los trámites administrativos y aumento de la seguridad para los sujetos participantes. Pero según algunos expertos, la aplicación del nuevo RD que entró en vigor el pasado 1 de mayo, implica una serie de riesgos a medio-largo plazo para la investigación independiente y los comités éticos si no se elaboran normativas subsidiarias que complementen a la actual.

Así pues, según las fuentes consultadas, los comités éticos pueden sufrir una progresiva saturación administrativa debido a la rigidez de los nuevos plazos y requisitos que propone la nueva normativa. Del mismo modo, el nuevo marco legal en investigación clínica obliga a los CEIC a evaluar también los estudios observacionales o post-autorización, estudios en fase IV que hasta ahora no requerían la aprobación de un comité para su realización. Todo esto puede conducir a una sobrecarga de los comités que comprometa la agilidad con la que la nueva normativa pretende que sean evaluados los nuevos ensayos clínicos. Los expertos ya han dado la voz de alarma y han propuesto soluciones a esta posible saturación, como por ejemplo la estandarización de procedimientos y de modelos de documentación, la optimización de la gestión de los fondos para la investigación de los hospitales, o la creación de protocolos normalizados de trabajo (PNT) para todos los CEIC acreditados. Y por supuesto, para poder hacer efectivas estas soluciones es necesaria una mayor disponibilidad de recursos, tiempo y personal especializado.

En cuanto al freno que puede sufrir la investigación independiente a raíz de la aplicación de la nueva normativa, los expertos afirman que el nuevo marco legal favorece claramente a los grandes estudios promovidos por la industria farmacéutica, y que aquellos de menor envergadura, promovidos por iniciativas académicas independientes se verán frenados por su imposibilidad para asumir el aumento de costes (causado sobre todo por la sobrecarga burocrática y el aumento de responsabilidades). Este tipo de ensayos suelen ser estudios de eficacia comparada entre medicamentos que ya se comercializan o estudios de procedimientos con aparatos médicos o en cirugía, y por lo tanto carecen de interés para la industria farmacéutica, aunque poseen un alto valor científico.

Ante estas quejas, provenientes, sobre todo, de los comités éticos y del colectivo de investigadores, la Administración se ha propuesto reducir el coste de los ensayos clínicos. Para ello, el Gobierno está relajando la normativa y destinando fondos públicos a la concesión de becas para la investigación independiente, a fin de no bloquear la realización de estudios que demuestren tener interés científico pero que la industria farmacéutica no quiera asumir.

Otro posible problema, según los expertos de la industria farmacéutica, es que ciertas comunidades autónomas (CCAA) con regulaciones propias más restrictivas decidan someter los ensayos clínicos a la evaluación de un comité ético regional, en lugar de al CEIC de referencia elegido por el promotor; esto hará que dichas CCAA sean menos competitivas en investigación clínica frente al resto de España y de la CE, siendo necesaria su adaptación al nuevo marco normativo.

En definitiva, el nuevo RD 223/2004, que entró en vigor el pasado 1 de mayo con la finalidad de adaptar a la legislación española la nueva directiva europea sobre ensayos clínicos, ha sido recibido con optimismo y considerado como un cambio positivo por casi todos los sectores implicados en la investigación clínica; sobre todo por el intento de agilizar la investigación y por el aumento en el control de la seguridad y del respeto a los derechos y a la integridad física y moral de los sujetos participantes.

La principal confrontación de opiniones quizá se dé entre los profesionales de la industria farmacéutica, claramente a favor del cambio, y los comités éticos y personal investigador, más reticentes a la aplicación de una directiva que, consideran, puede acarrear problemas de saturación administrativa y frenar la investigación independiente; al menos tal y como se ha planteado en su inicio y si no se elaboran nuevas directrices subsidiarias que la complementen y maticen.

Ángel Nuñez Pagan es biólogo de la Universidad Pompeu Fabra y colaborador de Biomedia.

Más información en la red:
Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS): http://www.agemed.es/Index.htm
Normas de Buena Práctica Clínica: http://www.ich.org/MediaServer.jser?@_ID=482&@_MODE=GLB
Declaración de Helsinki: http://www.biotech.bioetica.org/norma6.htm
Ley 25/1990 del medicamento: http://www.agemed.es/legislacion/espana/pdf/RCL_1990_2643Vigente.pdf
RD 561/1993 de EECC: http://www.agemed.es/legislacion/espana/pdf/RCL_1993_1476Vigente.pdf
RD 223/2004 de EECC: http://www.agemed.es/legislacion/espana/pdf/RCL_2004_325Vigente.pdf
Circular 15/2001 (aplicación RD 561/1993): http://www.agemed.es/documentos/circulares/zip/CIRCULAR_15-2001.zip
Directiva 2001/20/CE del Parlamento Europeo:
http://europa.eu.int/cgi-bin/eur-lex/udl.pl?REQUEST=Seek-Deliver&COLLECTION=oj&SERVICE=eurlex&LANGUAGE=es&DOCID=2001l121p0034

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