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Miguel Beato, director del Centro de Regulación Genómica: «La biología es hoy una ciencia de la información»
| Raimundo Roberts | 8/11/02 |
Biomedia
(Barcelona). Al cabo de una semana de la inauguración de las nuevas dependencias del Centro de Regulación Genómica (CRG), Miguel Beato, su director, y coordinador de uno de los
programas, nos recibe en su nuevo despacho del centro, en un moderno edificio
frente a las playas de Barcelona. En distancia, las cosas no han cambiado
mucho, ya que las antiguas instalaciones del CRG estaban en el CEXS-UPF, a
menos de quinientos metros de las actuales. Y, dentro de poco, volverán a
mudarse al Parque de Investigación Biomédica de Barcelona(PRBB), al otro las de
la calle. Pero en dimensiones, las nuevas instalaciones del CRG dan presencia a
uno de los centros más importantes en investigación biomédica básica de España.
Son dos mil doscientos metros cuadrados que ha cedido el Centro Mediterráneo de
Investigaciones Marinas y Ambientales (CMIMA), gracias a un acuerdo con el
CSIC, para albergar a los científicos del CRG, mientras se terminan las obras
del PRBB. Con la energía que
proporcionan los nuevos desafíos, le preguntamos a Beato sobre las investigaciones
del CRG, sobre el significado de la regulación genómica y sobre cómo ha
cambiado la biología desde sus tiempos universitarios como estudiante hasta la
época actual, la era del genoma. En
esos tiempos (la década de los sesenta), en la carrera de medicina no se
aprendía prácticamente nada de biología molecular. La biología se podía
aprender de forma autodidacta, ya que su complejidad no era tan grande como lo
es ahora que se ha transformado en algo bastante complejo a causa de la
explosión de conocimientos que ha habido. Se
rompió una barrera cuando la biología dejó de ser una ciencia descriptiva de
fenómenos relativamente simples, observables a un nivel micro o macroscópico.
Cuando se pudo reconocer la identidad de los genes y cómo el comportamiento de
los organismos está en parte determinado por la información genética. Es
entonces cuando se comienza a desarrollar la ciencia actual, que se acerca más
a las ciencias exactas. Y es en ese momento cuando se comienza a convertir en
un sistema complicado, más exigente desde el punto de vista intelectual, porque
ya no se trata sólo de describir las formas o colores de una especie vegetal,
sino de describir las leyes subyacentes de los organismos, leyes complejas que
nos llevan a estudiar la biología de otra manera. Eran otros tiempos... Sí,
era esa época en que los médicos hacían investigación en sus ratos libres. Una
cosa que ahora parece increíble. Entonces sólo se necesitaban instalaciones
simples y un modesto presupuesto. La complejidad que ha alcanzado hoy la
biología hace que los centros de investigación sean mucho más caros y
complejos, llenos de aparatos complicadísimos. Y atiborrados de ordenadores,
porque sin ordenadores no puedes hacer nada en absoluto y, además requiere una
verdadera labor de equipo. Hay muy pocas cosas relevantes que pueda hacer un
grupo de investigadores aislado, y con un grupo me refiero a diez o doce
personas. Necesitas colaborar, porque
las tecnologías son muy complicadas y en un solo grupo no puedes abarcarlas
todas. ¿Entonces, la biología
actual aún está en transformación? Sí,
se está convirtiendo en una disciplina muy compleja, para la cual
–desgraciadamente– la mayoría de nosotros no estamos formados. Somos autodidactas,
y además va a tal velocidad que es muy difícil formar a los alumnos. Desde que
empiezan los estudios hasta que entran en el «campo de batalla», los
conocimientos pueden haber dado otra vuelta más, y es necesario estar
continuamente aprendiendo cosas nuevas. Pero al parecer, esto no es sólo un
problema de la biología, es un problema de la sociedad moderna, que cambia muy
rápido. Hablando de rapidez, usted
decía hace dos años, en la inauguración del CRG, que todo el proyecto de
gestación del centro avanzaba a una gran velocidad... Las
cosas fueron avanzando a una velocidad que ha mí me daba vértigo; había un
calendario específico que se respetó exactamente, no se pospuso nada y todo funcionó
como estaba previsto. Así es que, en un tiempo récord, pasé de estar yo sólo en
el centro de regulación genómica a ser más de cien personas, en el transcurso
de dieciocho meses. Y a pasar de un laboratorio pequeñito en el edificio de la
calle Aiguader, a este edificio en que estamos hoy. Creo que aquí en España
esto no había pasado nunca. ¿Qué significa el nombre de
Centro de Regulación Genómica? Cuando
decidimos un nombre para este centro, acababa de publicarse una parte de la
secuencia del genoma humano, que estaba casi terminado. Si el centro se hubiese
creado antes, quizá le hubiéramos llamado de regulación génica; pero
puesto que teníamos disponibles todos los genes, iba con el espíritu del tiempo
utilizar el concepto de regulación genómica. Pero
cuando escogimos el nombre, nuestra orientación era, básicamente, la regulación
génica. Teníamos, en ese momento, un programa de bioinformática, uno de
regulación génica y uno de diferenciación y cáncer. Después incorporamos un
grupo muy fuerte de genética humana, que ahora forma todo un programa llamado Genes
y Enfermedad. Ellos estudian la genética de enfermedades complejas, en las
que no está implicado el defecto de una sólo gen, sino el de varios. Y ahí, la
interacción entre los genes es básica. Entonces, ellos están centrados en la
regulación genómica, en la interacción entre distintos genes en el genoma. ¿Y qué significa, en
definitiva, regulación genómica? El
concepto de regulación genómica define los mecanismos por los que los genes se
regulan mutuamente e interaccionan. Es, por así decirlo, el aspecto social de
la biología genética: como los genes interactúan. Otros define la regulación
genómica como la genómica funcional, pero este es un concepto demasiado
amplio, es el estudio de la función de los genes en el contexto del genoma. Y
muchos investigadores estudian esta función a través de knock-outs*. Esto también se hace en el CRG, pero
a mí me interesan más los mecanismos de la regulación que la función de los
genes. De
hecho, tenemos una unidad de microarrays de DNA con bioinformáticos
genómicos muy sólidos que trabajan con todo el genoma, con su organización y
las relaciones entre los genes. Y creo que este será quizá el rasgo más
diferencial de la medicina del futuro y de la biología del futuro: el que no
sólo se mirará un gen o un par de genes, sino todo el genoma. Y se verá cómo
responde una célula o un organismo a los cambios del entorno de un modo global,
movilizando toda la información de que dispone. Eso es la regulación genómica. ¿Y cómo funciona esta
regulación? La
implementación de la regulación génica, y aun genómica, funciona de modo que el
DNA contiene información para sintetizar una proteína X, que sintetiza con
instrumentos que él mismo codifica. Se compara a menudo el genoma con una
partitura para una sinfonía, donde la música resulta de la interacción de todos
los instrumentos. Pero el genoma, además, de la partitura, contiene las
instrucciones para crear a los músicos, fabricar los instrumentos y para educar
a los músicos a tocar los instrumentos: una cantidad inmensa de información. Y
todo funciona sin director de orquesta; ese papel lo asume la evolución. Por
ejemplo, la proteína X, con su estructura peculiar, codificada en el genoma,
vuelve al genoma, y «lee» las instrucciones que antes ninguna proteína podía
leer. Y además lo hace, generalmente, en combinación con otras proteínas. Este
proceso genera otras proteínas que leen otras informaciones del genoma, y
modifican su estructura. De este modo, el genoma «suelta» progresivamente
instrucciones de modo interactivo. Continuamente, los productos del genoma
vuelven al mismo, leen instrucciones, crean proteínas. Incesantemente, la
información del genoma se está reciclando y modificando, con el fin que la
secuencia de eventos que tienen lugar en el interior de una célula en respuesta
a los cambios del entorno sea la correcta. Y todo esto ocurre al mismo tiempo
en los dos mil millones de células del organismo, de modo coordinado. Y lo que están buscando en
este centro es comprender estos mecanismos Sí,
pero no lo hacemos solos, hay muchos otros colegas que están trabajando en esta
misma tarea, ya que por primera vez, tenemos de los instrumentos para estudiar
estos procesos. Con tecnologías como los sistemas de microarrays o chips
de DNA* y otros, que te permiten
analizar la respuesta global de la célula a un cambio en la combinación de
señales de su entorno: hormonas, señales nerviosas, contacto con otras células,
todo tipo de señales. ¿Podría describir este
proceso? Cuando
una célula recibe información, a través de receptores que se encuentran en su
superficie, transmite esas señales al genoma, y la célula reacciona como un
integrador de información; combina todas estas señales, y da una respuesta
adecuada. De esta forma, la célula cambia la expresión de sus genes, en
respuesta a la combinación específica de señales que recibe en un momento
determinado. Todos
estos procesos no se podían estudiar hasta ahora, porque sólo teníamos los
instrumentos para estudiar un gen o un par de genes al mismo tiempo. No se
podían estudiar al mismo tiempo los cerca de treinta mil genes del ser humano,
algo que ahora sí podemos. Hoy puedes hacer experimentos en los que ves cómo
reacciona el genoma de una célula en respuesta a una hormona, por ejemplo, y en
un contexto determinado. Este es un salto
cualitativo muy grande en el estudio celular. Hace
unos años se estudiaba el comportamiento de una célula con un enfoque muy
analítico: se veía el comportamiento de un componente de la célula en respuesta
a un cambio, y tratabas de sacar la conclusiones fisiológica de esta
información. Este era el proceso de estudio de aspectos fisiológicos tan
complejos como podían ser la ovulación o la producción de leche en la mama. A
partir de la acción de una hormona sobre un sólo gen inferías lo que era la
respuesta fisiológica; pero se te escapaba un 99 por ciento de los efectos de
la hormona en la célula. Ahora puedes ver cómo, en respuesta a la misma
hormona, cambia el patrón global de la expresión génica. Esto
requiere un tipo de aproximación experimental y de análisis completamente
distintos. Ahora lo más difícil de nuestros experimentos no es llevarlos a
cabo, ni coleccionar los datos, sino ¡interpretarlos! Lo más complicado es
tener estadísticos y bioinformáticos que comparen los treinta mil puntos que
salen de un análisis de microarrays, y puedan decir lo que ha pasado a
escala global de expresión génica; que vean cómo se agrupan los genes que
responden de modo semejante; en fin, que nos permitan extraer la información
contenida en los resultados. Lo que ves
es los microarrays es un conjunto de puntos coloreados, y debes
interpretar el resultado de modo que tenga sentido fisiológico. Por eso, la
bioinformática está en expansión, porque sin los bioinformáticos, ya podríamos
entender nada. ¿Lo mismo pasa con otras
ciencias, como la química, por ejemplo? También
la química es muy importante para nosotros, pero más bien como un instrumento.
Antes la química de los productos naturales era esencial: le daban el premio
Nobel a quien cristalizaba y descifraba la estructura química de una hormona.
Ahora, prácticamente todos los días se esclarecen las estructuras de muchas
proteínas, que son complicadísimas pero ya no dan un Noble a nadie por eso. A
veces no puedes ni publicarlo y simplemente envías las coordenadas a un banco
de datos. Hoy, la cantidad de información que se produce es tal, que el
problema ya no es saber química ni biología; sino saber informática. La
biología actual es una ciencia de la información. Pero claro, estamos hablando
de la vanguardia de la biología. Aún hay muchas áreas donde es necesario hacer
biología clásica. Todavía quedan muchas lagunas que hay que aclarar con los
procedimientos de la biología clásica y molecular, y con experimentos
convencionales. Pero la nueva visión, lo que ha venido a añadirse como un
componente nuevo, es la visión integradora, el hecho de poder ver el
comportamiento de toda la célula, de todo el organismo. ¿Cuáles son las
perspectivas a corto plazo de la genómica aplicada a la medicina? Yo
creo que el primer paso será de pronóstico y diagnóstico. De hecho, ya estamos
trabajando en eso. En el cáncer de mama, mi especialidad, ya hay varios grupos
trabajando, y uno de ellos, en Holanda, ha desarrollado un chip de DNA que
permite clasificar los tumores de mama de acuerdo a su pronóstico. Han
desarrollado un microarray de DNA que sirve como firma molecular
de un tumor. Es decir, si se sobreexpresa determinado grupo de genes, sabemos
que ese tumor va a responder a la terapia hormonal, y no será necesaria la
quimioterapia. En cambio, si es otro el grupo sobreexpresado, entonces se
recomienda la quimioterapia. Es casi
increíble, porque tiene una eficacia del 95%, mientras que los indicadores que
se utilizaban antes tenían una seguridad del 50-60%, y por tanto un alto
riesgo. Este
es el primer paso, que ya está en marcha. El paso siguiente será, a mi modo de
ver, la adecuación de las terapias farmacológicas utilizando información
genómica. Es decir, los medicamentos llegarán a la farmacia con instrucciones
donde diga: «para pacientes con el genotipo X» y, antes de que los
profesionales médicos prescriban el medicamento, habrá que hacer utilizar un
microchip de DNA para ver qué tipo de constitución genética tiene este paciente
y, de acuerdo con eso, se administrarán distintos tipos de medicamento. Este
trabajo será esencial en la medicina, porque hoy una parte de las enfermedades
son iatrogénicas, es decir generadas por el tratamiento con medicamentos a
personas que no los toleran. Entonces, con la información genómica se podrá
ajustar el medicamento a la idiosincrasia genética de cada paciente. ¿De cuanto tiempo estamos
hablando? De
unos pocos años. Obviamente, primero con algunos medicamentos aislados, pero
luego irá creciendo, cada vez más. Creo que será muy rápido porque actualmente
es fácil de hacer; ya tenemos la tecnología para conocer la identidad genómica
de los individuos mediante el análisis de los SNP*
combinados con los bloques de haplotipos*. En todo
caso, es una cuestión de inversión económica de las empresas farmacéuticas, que
probablemente encarecerá una parte de la medicina. Pero en este caso ¿qué es
más caro, la prescripción de medicamentos indiscriminadamente, que lleva a que
una parte de los pacientes requiera tratamiento adicional, o hacer una
inversión preventiva y saber a quién se le entrega cada fármaco? En este caso,
creo que será una buena inversión incluso desde el punto de vista económico. La
inversión que esté dirigida a afinar un tratamiento, tendrá un efecto muy
positivo. Creo que en cinco o diez años esta tecnología estará implantada en
España. En resumen, la farmacogenética será uno de los próximos grandes
avances, y es en lo que las compañías farmacéuticas ya están trabajando ahora. Más información en
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