Usted ha dedicado la mayor parte de su carrera investigadora al estudio de las levaduras. ¿Qué las hace tan interesantes a los ojos de la ciencia?

Las levaduras son importantes para la ciencia desde hace doscientos años. Recuerde, por ejemplo, a Louis Pasteur y las fermentaciones. Las levaduras tienen una importancia tecnológica evidente. El pan, la cerveza, el vino, y otras fermentaciones, las realizan las levaduras. Sin embargo, con el desarrollo de la genética, la genética molecular y el estudio de los genomas, las levaduras se han convertido en herramientas de experimentación en los  laboratorios. Se trata de microorganismos, hongos microscópicos sobre los cuales podemos hacer experimentos moleculares muy precisos que nos permitirán llegar a conclusiones sobre procesos biológicos importantes, por un lado, para la biotecnología, las fermentaciones y aspectos aplicados; por otro, para el conocimiento de los genes, su función, sus anomalías y sus interacciones y, por último, para estudiar enfermedades humanas causadas por levaduras infecciosas y que afectan, por ejemplo, a pacientes hospitalizados, inmunodeprimidos por el sida o el cáncer, que han recibido un trasplante, etc.

Por lo tanto, hay tres aspectos fundamentales por los que estudiamos las levaduras, aspectos biotecnológicos, funcionales y biomédicos. Quisiera añadir otro punto, más reciente, que hemos redescubierto con el estudio de los genomas: la biodiversidad. De hecho, conocemos muy poco sobre la diversidad de los microorganismos, en especial de los hongos. Antes de la era de la genómica, era difícil distinguir los organismos que se parecían mucho. Actualmente, podemos caracterizar de manera fácil las levaduras que produce la naturaleza; constatar si son similares, diferentes, o muy diferentes. Y encontramos, haciendo este ejercicio, que la diversidad es mucho mayor de lo que pensábamos.

Saccharomyces cerevisiae ha sido el primer organismo eucariota del que se ha conocido el genoma completo. ¿Por qué se han concentrado tantos esfuerzos en conocer la dotación y organización genómica de esta levadura? ¿Guarda relación con lo que se puede conocer acerca de la genómica funcional?

La levadura Saccharomyces cerevisiae, la misma que se utiliza para hacer el pan, la cerveza y el vino, ha sido, efectivamente, el primer organismo eucariota completamente secuenciado. El trabajo fue realizado por un programa internacional europeo en el que participaron varias decenas de laboratorios. Este programa fue el primero por distintas razones. En primer lugar, por un aspecto científico: es uno de los genomas eucariotas más pequeños que existen, y por lo tanto, era más fácil secuenciar este genoma que un genoma grande. El segundo aspecto, es que había, y sigue habiendo, un gran número de laboratorios e investigadores que trabajan experimentalmente con este organismo y que constituyen una importante masa científica capaz de utilizar esta secuencia para realizar experimentos de manera muy rápida y eficaz. Y la tercera razón es que las industrias que utilizan esta levadura para la alimentación o para la producción de medicamentos o vacunas estaban interesadas en obtener esta secuencia para intentar mejorar sus procedimientos de producción. Se ha dado, además, una coyuntura favorable. Se empezó a trabajar en ello en la década de los ochenta, momento en que la Comisión Europea buscaba un programa que agrupara un gran número de centros. La secuenciación del genoma de la levadura se inició en el momento preciso.

¿Esto sucedió durante el IV Programa Marco?

En 1989, no se llamaba así, era el Programa de Biotecnología. En ese momento, la Comisión Europea iniciaba sus grandes programas y buscaba un proyecto federador, unificador, que fuese visible como actividad europea. Desde los campos científico e industrial resultaba apropiado.

A principios de los años setenta usted publicó diversos artículos, describiendo aspectos de la genética mitocondrial relacionados con particularidades fenotípicas y metabólicas de S. cerevisiae y estableció un modelo de recombinación y segregación que le permitió describir las reglas de la herencia mitocondrial. ¿Cómo fueron recibidos en su momento estos resultados?

En ese período había dos razones para estudiar las mitocondrias. Primero, por la tradición científica de estudiar las mutaciones mitocondriales de las levaduras que se inició en 1949, cuando Boris Ephrussi aisló unas pequeñas colonias en las que se descubrieron las primeras mutaciones mitocondriales. En ese momento, todavía no se daban las condiciones tecnológicas que en los años setenta permitieron caracterizar las mutaciones mitocondriales de forma precisa.

La segunda razón se debe al tamaño del genoma mitocondrial. El genoma del núcleo es mucho mayor y, en ese momento, no disponíamos de las herramientas necesarias para estudiarlo, pero sí podíamos estudiar el genoma mitocondrial, por lo que durante algunos años nos concentramos en este genoma en las levaduras. Mediante cruzamientos genéticos, estudios hereditarios, etc., pudimos describir, con los medios que teníamos a disposición en aquella época, cuáles son los mecanismos hereditarios de los genes mitocondriales. Poco tiempo después, se descubrieron enfermedades humanas que estaban causadas por genes mitocondriales: citopatologías mitocondriales, niños con fallos neuromusculares de herencia materna (porque las mitocondrias son transmitidas por el óvulo de la madre), etc. Podíamos extrapolar las reglas que conocíamos en levaduras a la herencia de las alteraciones en humanos. Estamos hablando de finales de los años setenta, en que la herencia de las levaduras sólo importaba a los especialistas. El público general no se interesaba por estas cuestiones. Sin embargo, a partir del momento en que comenzó a compararse a la herencia de ciertas enfermedades humanas, el interés de la sociedad fue creciendo.

Y, ¿por qué tanta atención a los intrones? ¿Cuál ha sido, en su opinión, la repercusión de sus resultados, publicados el año 1989 en Gene, sobre los tres mecanismos de movilidad intrónica en las actuales teorías sobre un mundo pre-celular regido por el RNA?

Fue un magnífico ejemplo del hecho de que no podemos prever los resultados científicos. Teníamos el genoma mitocondrial, pero no teníamos todavía el nuclear. Y resulta que el genoma mitocondrial contiene muchos intrones y que el genoma nuclear contiene muy pocos. Al estudiar el genoma de las mitocondrias observamos la presencia de muchos intrones, que, sin embargo, no fueron descubiertos en la levadura (no posee suficientes), sino en organismos superiores. No obstante, a partir del momento en que los intrones quedaron incluidos en las teorías, pudimos entender inmediatamente lo que ocurría en el genoma mitocondrial de la levadura. Esto sucedió en 1980.

Pero los intrones mitocondriales de la levadura no se parecen en absoluto a los intrones del núcleo de otros organismos, de manera que descubrimos, inesperadamente, dos nuevas  clases de intrones (que llamamos grupo I y grupo II), cuyas propiedades y estructura no se correspondían en absoluto con lo que sabíamos sobre los intrones de los núcleos de otros organismos, en particular en lo referente a dos propiedades: la autocatálisis del RNA (la fragmentación del intrón sin acción necesaria de proteínas) y la propagación genética que provocaba que dichos intrones se dispersasen en la población de las levaduras cada vez que se producía un cruce. Ambas propiedades no están presentes en los intrones nucleares. De hecho, cuando estudiamos los intrones del grupo I y del grupo II, descubrimos un nuevo mundo de intrones, que actualmente sabemos que es común en las mitocondrias, cloroplastos, bacterias, bacteriófagos, protozoos, plantas y hongos, pero no en los vertebrados, por lo que no están presentes en humanos. El descubrimiento de dichos intrones nos abrió la puerta a un mundo con propiedades moleculares específicas y una historia evolutiva propia, que jamás hubiéramos descubierto si hubiésemos trabajado en humanos, puesto que éstos no los poseen.

Trabajar con estos intrones nos ha divertido mucho. Por un lado, por lo fantástico de la catálisis a través del RNA y, por el otro, por la demostración de la propagación genética a través del estudio molecular. Este fenómeno se produce gracias a que los intrones tienen la capacidad de asociarse a enzimas especiales, las endonucleasas, que reconocen específicamente secuencias de DNA. Así, tenemos una endonucleasa que reconoce un solo lugar en un genoma entero. Esta nueva clase de endonucleasas (la primera se descubrió en 1983), que se hallaron en las mitocondrias de las levaduras, resultan muy útiles desde el punto de vista de la ingeniería genética, ya que permiten cortar el cromosoma en los puntos deseados de forma muy exacta. Actualmente, tienen gran utilidad en estudios de sustitución genética en diversos organismos (ratones, algunas células humanas, plantas, etc), y hay incluso empresas especializadas en biotecnología cuya principal actividad es estudiar y utilizar estas endonucleasas intrónicas, que fueron descubiertas, por casualidad, hace más de veinte años.  Por lo tanto, se trata de una aplicación totalmente inesperada e imprevista. Nadie se habría imaginado jamás que esto existiría, y aún menos que se podría trabajar con sus propiedades.

Al hablar de Saccharomyces cerevisiae es inevitable pensar en la gran utilidad práctica de la levadura en la vida del hombre, desde tiempos antiguos. Fue tal vez un descubrimiento casual de nuestros predecesores y que actualmente agradecemos profundamente. Gracias a estos rudimentos biotecnológicos hemos desarrollado procesos como la elaboración del vino. ¿Hubiéramos tenido que «inventar» la levadura si no hubiera existido? O, por el contrario, ¿hubiéramos podido arreglarnos con otros organismos? ¿Qué le debe el mundo sensorial a la levadura?

La realidad de la alimentación que conocemos actualmente, fermentada, es una realidad histórica. Nuestros antepasados mesopotámicos iniciaron este tipo de procesos. Sí es cierto que, en muchas partes del mundo, los seres humanos realizan fermentaciones de productos sólidos o líquidos, y las especies de levaduras implicadas no son siempre las mismas. El sake de Japón no se hace con la misma levadura; las bebidas fermentadas en África tampoco; por lo tanto, diferentes culturas han inventado las fermentaciones, pero con levaduras distintas. Entonces, si no hubiésemos heredado esta levadura mesopotámica, probablemente habríamos heredado otra. Por ejemplo, el Schizosaccharomyces pombe es una levadura utilizada en África y, dado que no hemos heredado la agricultura africana, no hemos utilizado esta levadura. Los gustos no son siempre los mismos, las propiedades no son las mismas, pero son parte de cada cultura.

Gustos, texturas, aromas del pan, la cerveza, el vino... Las posibilidades que abre la manipulación genética de la levadura con fines industriales son muy numerosas.  ¿Cuáles son las trabas con las que puede encontrarse la comercialización y aplicación industrial de las levaduras transgénicas desde un punto de vista normativo? Qué futuro prevé para estas limitaciones? ¿Qué diría en defensa de las levaduras OGM?

Es una pregunta muy compleja. Actualmente, el público no está preparado para aceptar las levaduras transgénicas. A día de hoy, creo que la legislación de la mayor parte de países no autoriza la utilización de levaduras transgénicas para hacer bebidas (cerveza, vino, etc.), por lo que su utilización se limitan al trabajo en laboratorio. Las manipulaciones genéticas de las levaduras transgénicas nos permiten obtener respuestas lógicas sobre las propiedades de las levaduras que sirven para elaborar alimentos. Los estudios que podemos hacer en los laboratorios sobre la expresión de los genes, su funcionalidad e interacciones, los productos metabólicos que se fabrican, son conocimientos científicos que nos permiten conocer mejor las levaduras no modificadas.

Ahora bien, si la percepción del público cambiase, podríamos imaginarnos que una levadura manipulada de manera precisa, para proporcionar mejores gustos o porque es más productiva en su fermentación, etc., fuera utilizada realmente en el proceso de elaboración de un alimento. Pero para ello se necesita que el público acepte que parte del DNA de la levadura está manipulado genéticamente. Estas manipulaciones no consisten en introducir genes ajenos a la levadura, sino en cambiar la regulación de sus genes. Eliminamos los que nos molestan o duplicamos aquellos que nos resultan útiles. Cambiamos sus propiedades metabólicas jugando con su genética natural. Todo lo tradicional se acepta por tradición, aunque no sepamos exactamente qué es lo que hacemos. Sin embargo, lo que se hace en el laboratorio, se controla con exactitud, pero no es aceptado por el público. Esta es la realidad de hoy en día.

¿Así pues, cree que el desarrollo de la investigación básica actual permitiría el desarrollo de aplicaciones comerciales derivadas de levaduras mejoradas, si existiese una opinión pública a favor?

Conviene, de entrada, aclarar el estado de las aplicaciones genéticas. Existen, actualmente, aplicaciones en funcionamiento en los ámbitos farmacológico, industrial y biotecnológico, pero no en el campo de la alimentación, ya que las personas todavía no las admiten. No sé cuánto tiempo se necesitará para que se acepte esta idea. Voy a citar algunos ejemplos, que pocas personas recuerdan. El trigo no existía en la naturaleza, fue fabricado por nuestros antepasados mesopotámicos mediante una «genética intuitiva», los cruzamientos. El maíz de los indios de América no existía en el pasado bajo la forma actual, han ido seleccionando los granos más grandes a partir de plantas más pequeñas. Estas plantas, que habitualmente vemos en el campo y que consideramos naturales, no lo son en la naturaleza. Sin embargo, dado que fueron heredadas y, evidentemente, fueron sometidas a prueba como algo seguro (puesto que la experiencia durante miles de años nos demuestra que nadie enferma comiendo pan), la aceptación resulta evidente. Para que las levaduras manipuladas sean aceptadas de la misma manera, hará falta demostrar totalmente la inocuidad de los procesos. La realidad es que, evidentemente, no tienen ningún tipo de consecuencia negativa. Pero no es suficiente con decirlo, hace falta demostrarlo de forma creíble para la población. Estamos entrando en una etapa en la que la experiencia no es suficiente, a menos que sea una experiencia de tipo natural, lo que significa que, si un país acepta una legislación con levaduras manipuladas y si, al acabo de algunos años, la gente constata que todavía tiene un buen estado de salud, o que incluso están mejor que antes, la demostración habrá sido realizada, pero se necesitarán varios años antes de llegar a esta situación.

Pero algunos países, como Argentina o China, han aceptado trabajar con vegetales genéticamente modificados. ¿Son estos países los que están realizando la labor de efectuar las pruebas necesarias de seguridad para la población?

Este aspecto escapa del ámbito estrictamente científico. Probablemente estos países modernos, emergentes, tienen más probabilidades de innovar que el mundo occidental, que quiere una seguridad absoluta en todo y es un poco escéptico con relación a la ciencia, por distintas razones.

Hay una cuestión que podríamos plantear: para que un organismo genéticamente modificado sea aceptado por una población, hace falta que ésta vea claramente el aspecto positivo del mismo. Si el objetivo consiste únicamente en manipular, con un resultado similar a lo existente o quizá no tan bueno, no hay ninguna razón para que el público lo acepte. Si es mucho mejor, si la alimentación es más estable, si se deteriora menos, o es menos costosa, y si es más abundante, evidentemente, la población entenderá que estas modificaciones son buenas. Y el mundo occidental, en general, no pasa hambre, excepto algunos, menos privilegiados. En muchos otros lugares se pasa hambre y se necesita una mejor alimentación. Esta es una gran diferencia.

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